Senolytika

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Diese Anti-Aging-Kombination ist nicht ungefährlich

Eine in der Anti-Aging-Forschung häufig verwendete Kombination zweier bekannter Wirkstoffe verursacht bei Mäusen Hirnschäden. Das berichten Forschende um Evan R. Lombardoa vom Department of Neuroscience der University of Connecticut School of Medicine in Farmington, USA, in einer Publikation, die jetzt in der Fachzeitschrift »Proceedings oft he National Academy of Sciences USA (PNAS)« erschien.

Ausgangspunkt für die Arbeit war die Beobachtung, dass zelluläre Seneszenz zur Pathogenese und Progression der Multiplen Sklerose (MS) beiträgt und dass senolytische Strategien, insbesondere die Kombination aus Dasatinib und Quercetin (D+Q), eventuell als potenziell krankheitsmodifizierend eingestuft werden könnten. Die Beobachtungen, die die Forschenden machten, gehen allerdings deutlich über einen D+Q-Einsatz bei einer Multiplen Sklerose hinaus.

Denn in einem kombinierten In-vivo- und In-vitro-Ansatz zeigen die Autoren, dass die wiederholte Gabe von D+Q sowohl bei jungen als auch bei alten Mäusen zu einer ausgeprägten Demyelinisierung im Corpus callosum führt.

Dies belegen elektronenmikroskopische Analysen. Hier ließ sich zeigen, dass nach einer wiederholten D+Q-Gabe eine signifikante Erhöhung des g-Verhältnisses (g-Ratio) erkennbar war. Der g-Ratio beschreibt das Verhältnis zwischen dem inneren Axonradius und dem äußeren Radius der das Axon umgebenden Myelinscheide. Dieses Verhältnis ist damit ein Grad für die Myelinisierung von Nervenfasern. Eine g-Ratio-Erhöhung ist somit Ausdruck einer reduzierten Myelindicke.

Zudem zeigen histologische Färbungen eine regionale Spezifität der Schädigung. Diese Schädigungen treten demnach vor allem im rostralen, das heißt an der Kopfvorderseite gelegenen Anteil des Corpus callosum auf. Bemerkenswert ist zudem, dass diese strukturellen Veränderungen unabhängig vom Alter auftraten und nicht durch Veränderungen der Axondurchmesser erklärbar sind.

Ein zentrales Ergebnis der Studie ist die Entkopplung von Demyelinisierung und Zellverlust. Weder in vivo noch in primären Oligodendrozytenkulturen fanden die Forschenden Hinweise auf erhöhte Apoptose oder Zytotoxizität unter einer D+Q-Behandlung.

Stattdessen identifizieren die Autoren eine funktionelle Dysregulation der Oligodendrozyten als ursächlichen Mechanismus für die Demyelinisierung. Danach zeigen Oligodendrozyten-Vorläuferzellen eine deutlich reduzierte Differenzierungskapazität, während reife Oligodendrozyten eine signifikant verminderte morphologische Komplexität und eine rasche Retraktion ihrer Fortsätze entwickeln, wie aus Zeitrafferanalysen ersichtlich ist. Diese Veränderungen beeinträchtigen direkt die Fähigkeit zur Myelinsynthese und -aufrechterhaltung.

Auf molekularer Ebene weisen Transkriptomanalysen auf eine umfassende Reprogrammierung der Oligodendrozyten hin. Besonders hervorzuheben ist die Aktivierung einer Stressantwort des endoplasmatischen Retikulums (ER), insbesondere der sogenannten »Unfolded Protein Response« (UPR).

Schlüsselregulatoren, darunter die Transkriptionsfaktoren ATF4 und XBP1 sowie das Hitzeschockprotein HSPA5, sind signifikant hochreguliert, was sowohl in vitro als auch im Gewebe bestätigt werden konnte. Gleichzeitig werden zentrale Gene der Myelinisierung sowie Mechanismen des mRNA-Transports herunterreguliert. Diese Kombination deutet darauf hin, dass D+Q nicht primär die Zellidentität verändert, sondern die funktionelle Kapazität reifer Oligodendrozyten unterdrückt.

Die Forschenden schlagen auf Basis ihrer Beobachtungen ein mechanistisches Modell vor, in dem D+Q-induzierter ER-Stress zu einer Aktivierung der UPR führt, wodurch die Proteinsynthese und Prozessdynamik der Oligodendrozyten beeinträchtigt werden. Dies resultiert in einer gestörten Myelinisierung ohne Zellverlust, ein Phänotyp, der bemerkenswerte Parallelen zu den in MS-Läsionen beobachteten gestressten Oligodendrozyten aufweist.

Somit liefert die Studie nicht nur ein potenzielles experimentelles Modell für oligodendrogliale Dysfunktion bei MS, sondern erweitert auch das Verständnis nicht zytotoxischer Mechanismen der Demyelinisierung.

Diese Befunde haben eine erhebliche klinische Relevanz. Denn während senolytische Therapien derzeit in verschiedenen Indikationen klinisch geprüft werden, legen die Daten nahe, dass deren Einsatz im neurologischen Kontext mit bislang unterschätzten Risiken verbunden sein könnte. Insbesondere die selektive Vulnerabilität der weißen Substanz und die Möglichkeit kognitiver Nebenwirkungen (»Chemo Brain«) verdienen weitere Aufmerksamkeit.

Diese Ergebnisse verdeutlichen die Notwendigkeit für eine differenzierte Bewertung senolytischer Strategien. Vor allem sind Effekte im zentralen Nervensystem systematisch zu untersuchen, bevor die Kandidaten-Wirkstoffe unkritisch eingesetzt werden.