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Forschung

Damit die Leber ihr Fett wegbekommt

Schätzungsweise 1,8 Milliarden Menschen sind weltweit von der nicht alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) betroffen – Tendenz steigend. Zirrhose und Krebs können die Folge sein. Noch gibt es keine zugelassenen Behandlungsmöglichkeiten. Das könnte sich aber ändern: eine Wirkstoffkandidaten-Show.
Sven Siebenand
21.10.2019
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Was tut sich hinsichtlich der medikamentösen NAFLD-Behandlung? Viel! Das machte Privatdozent Dr. Jörn M. Schattenberg von der Universitätsmedizin Mainz auf der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten Anfang des Monats in Wiesbaden deutlich. Der Mediziner informierte, dass verschiedene Wirkstoffe bereits in Phase-III-Studien getestet werden. Dazu gehört unter anderem Obeticholsäure. Für Patienten mit primärer biliärer Cholangitis (PBC) ist der Wirkstoff bereits als Ocaliva® seit 2017 auf dem Markt. NAFLD wäre jedoch ein deutlich größeres Indikationsgebiet. Die Obeticholsäure ist ein selektiver, potenter Agonist am nukleären Farnesoid-X-Rezeptor (FXR), der in hohen Konzentrationen in Leber und Darm exprimiert wird. Dieser Wirkmechanismus macht die Regulation von Gallensäure-, Entzündungs-, Fibrose- und Stoffwechselwegen möglich. Schattenberg berichtete von Ergebnissen aus der REGENERATE-Studie, die nahelegen, dass mit dem Wirkstoff eine Verbesserung des Fibrose-Grads erzielbar ist. Ein zweites Ziel der Studie, die Abheilung einer nicht alkoholischen Steatohepatitis (NASH) ohne Verschlechterung der Fibrose, wurde bisher nicht erreicht.

Unterschiedliche Targets der Arzneistoffe in der Pipeline

Ebenfalls in großen, zumeist Phase-III-Studien werden die Wirkstoffe Cenicriviroc, Elafibranor, Aramchol und Resmetirom getestet. Cenicriviroc ist ein CCR2/CCR5-Antagonist, der auch als Entry-Inhibitor und mögliches HIV-Medikament untersucht wird. Die Substanz wirkt jedoch auch antientzündlich und antifibrotisch und ist deshalb auch für die NAFLD-Behandlung ein potenzieller Kandidat. Genauso sieht es bei Elafibranor, einem dualen Agonisten an den Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPAR) alpha und delta, aus. Deren Aktivierung ist bedeutsam im Fettstoffwechsel und vermittelt unter anderem antientzündliche Effekte.

Aramchol greift als Modulator von Stearyl-Coenzym-A-Desaturase 1 (SCD1) in den Fettstoffwechsel ein und wird laut Schattenberg demnächst auch in die klinische Phase III eintreten. Das Enzym SCD1 wird für die Umwandlung von gesättigten zu einfach ungesättigten Fettsäuren benötigt. Resmetirom wiederum wirkt als Leber-selektiver Agonist am Thyroid-Hormon-Rezeptor-beta (THR-beta). Dieser spielt unter anderem beim Aufbau von Leberfett eine Rolle.

Ob mit einer einzigen Substanz allein ein durchschlagender Erfolg bei der NAFLD-Behandlung erzielt werden kann, bleibt abzuwarten; ist aber eher unwahrscheinlich. Daher wäre es interessant zu wissen, ob mehrere Wirkmechanismen Synergien erzeugen. Das allerdings würde komplexe, mehrarmige Studien erfordern und zudem die Zusammenarbeit verschiedener Firmen erfordern, die derzeit im Rennen um den ersten zugelassenen NAFLD-Wirkstoff konkurrieren.

Empfehlungen zur Gewichtsreduktion

Solange es noch keine zugelassenen Arzneistoffe gibt, lassen sich zumindest mit Lebensstil-Intervention Erfolge erzielen. »5 Prozent Gewichtsreduktion bringen 25 Prozent weniger Leberverfettung«, fasste Professor Dr. Johann Ockenga vom Klinikum Bremen-Mitte in Wiesbaden zusammen. Er räumte jedoch ein, dass der Wunsch nach Gewichtsreduktion zwar immer sehr leicht ausgesprochen ist, in der Realität aber schwer zu erreichen ist. Der Mediziner empfiehlt Patienten mit Adipositas und Fettleber neben zusätzlicher vermehrter körperlicher Aktivität ein Energiedefizit von 500 Kilokalorien pro Tag. Ratsam sei es, auf Zwischenmahlzeiten zu verzichten und die Erfolgsquote erhöhe sich, wenn der Patient in ein festes Abnehmprogramm eingeschrieben ist. Ebenso sei es bei App-gestützter Ernährungsintervention.

Risikogruppen screenen

Auf der Ärztetagung wurden zudem Konsequenzen aus der NAFLD-Epidemie diskutiert. Viele Betroffene sind bislang nicht diagnostiziert. Daher sprach sich Professor Dr. Andreas Geier vom Leberzentrum Würzburg für ein Screening von Risikogruppen aus. Dazu zählen auch Typ-2-Diabetiker, da NAFLD eine der wichtigsten Begleiterkrankungen bei ihnen ist – eine notwendige, aber längst nicht ausreichende Maßnahme. Denn Geier gab zu bedenken, dass 70 bis 75 Prozent aller NAFLD-Patienten keinen Diabetes haben. Als weitere Risikogruppe, die man auf NAFLD screenen sollte, nannte er adipöse Menschen. Zudem sprach er sich für eine bessere Vernetzung von Primärversorgung mit spezialisierter Versorgung sowie für eine stärkere Quervernetzung unter Fachärzten wie Diabetologen und Hepatologen aus.

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