Dämpfer für die Gentherapie

Die X-chromosomale Myotubuläre Myopathie (XLMTM) ist eine schwere Erbkrankheit, die durch eine Mutation im MTM1-Gen auf dem X-Chromosom verursacht wird. Aufgrund einer Mutation ist die Aktivität des Proteins Myotubularin stark reduziert, oder das Protein fehlt komplett . Das führt in erster Linie zu Muskelschwäche, wobei vor allem die Atem- und Schluckfähigkeit eingeschränkt sind. Die Prävalenz unter männlichen Neugeborenen wird auf 1:50.000 geschätzt. Da es sich um eine monogenetische Erkrankung handelt, bietet sich eine Gentherapie an, um zumindest die Schwere der Symptomatik zu lindern.

Die Firma Audentes Therapeutics mit Sitz in San Francisco, ein Unternehmen der Astellas-Gruppe, verfolgt diese Strategie mit ihrer Entwicklungssubstanz AT132. Im Rahmen der ASPIRO-Studie werden die Sicherheit und Wirksamkeit dieses gentherapeutischen Ansatzes getestet. Allerdings gab es Komplikationen, denn wie das Unternehmen bekannt gab, ist kürzlich bereits ein dritter Studienpatient verstorben. Vorläufige Ergebnisse deuten darauf hin, dass die unmittelbare Todesursache gastrointestinale Blutungen waren.

Seit September 2017 läuft die Phase I/II-Studie »ASPIRO«. Die Studienpatienten erhalten eine Einzeldosis AT132 intravenös verabreicht. Das Medikament enthält einen rekombinanten AAV8-Vektor (Adeno-assoziiertes Virus 8), in den eine funktionelle Kopie des MTM1-Gens einkloniert ist, um den genetischen Defekt bei XLMTM-Patienten zu komplementieren. Die Studie wird in zwei Teilen durchgeführt:

• Teil 1 ist eine Dosis-Eskalationsstudie, in der die vorläufige Sicherheit und Wirksamkeit von AT132 bei Dosen von 1x10 ¹⁴ µg/kg (6 Patienten) und 3x10 ¹⁴ µg/kg (4 Patienten) untersucht werden. 
• Im zweiten Teil der Studie sollen an einer erweiterten Kohorte von Studienpatienten die Sicherheit und Wirksamkeit von AT132 bei einer Dosis von 3x10 ¹⁴ µg/kg bestätigt werden.

Im zweiten Studienteil sind 8 Patientenpaare eingeschlossen. Ein Patient eines jeden Patientenpaares dient jeweils als Kontrolle, der dann aber zweitverzögert um 24 Wochen ebenfalls behandelt wird. Die primären Endpunkte zur Wirksamkeit (Verkürzung der erforderlichen Beatmungszeiten) und zur Sicherheit werden in Woche 24 bewertet. Danach werden die Patienten insgesamt fünf Jahre lang beobachtet. Bis heute wurden 23 Patienten mit AT132 behandelt. Sechs Patienten erhielte eine Dosis von 1x10¹⁴ µg/kg und 17 eine Dosis 3x10¹⁴ µg/kg.