 |  | Gerd Bendas |
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25.01.2026 08:00 Uhr |
Die wichtigsten Symptome der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen sind starke Bauchschmerzen und Durchfälle, die die Patienten massiv belasten. / © Adobe Stock/asbe24
Behandlungsziele sind nicht mehr nur die Bekämpfung von Krankheitsschüben, sondern eine dauerhafte Heilung der entzündeten Mukosabereiche, um Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) ein Leben ohne Einschränkungen zu ermöglichen. Greifbar wurde dieser Paradigmenwechsel im therapeutischen Anspruch durch neue Wirkstoffe, die die klassische Basistherapie innovativ erweitern. Die Therapie fußt auf therapeutischen Leitlinien, die jährlich angepasst werden (Living guidelines) und damit die hohe Dynamik von Entwicklung und Anwendung neuer Wirkprinzipien widerspiegeln. Ein Spektrum hocheffizienter Arzneistoffe ermöglicht eine individualisierte Behandlung entsprechend der Krankheitsparameter und Anamnesen, wobei die Leitlinien viel Freiheit zur Wirkstoffauswahl lassen.
In diesem Artikel werden die neuen Wirkprinzipien und Stoffklassen zur CED-Behandlung näher vorgestellt.
Der Begriff chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) steht synonym für die beiden bekanntesten und verbreitetsten Krankheitsformen: Colitis ulcerosa (CU) und Morbus Crohn (MC).
Zwar unterscheiden sich die Krankheitsbilder hinsichtlich ihrer Lokalisation und Ausbreitung der Entzündungsherde im Gastrointestinaltrakt, aber sie weisen große Analogien auf. Funktionell in Form von nicht vorhersehbaren Schüben mit schwerer Symptomatik, die die Lebensqualität der Patienten stark beeinträchtigen können, und pathologisch durch die autoimmune Genese der Entzündung. Daher gelten beide Erkrankungen auch heute noch als unheilbar.
CED sind keine Alterserkrankungen. Typischerweise sind Patienten bei der Erstdiagnose zwischen 15 und 35 Jahre alt. Eine hohe Prävalenz weltweit manifestiert sich auch in den deutschen Statistiken. Etwa 300.000 CU-Erkrankte sowie circa 250.000 MC-Patienten werden bei nur leicht steigender Inzidenz in Deutschland benannt.
Bei Colitis ulcerosa sind die oberflächlichen Schleimhautschichten des Kolons von einer chronisch-rezidivierenden Entzündung betroffen. Die Erkrankung beginnt im Rektum und breitet sich unbehandelt kontinuierlich in proximal gelegene Kolonabschnitte aus. Männer sind etwas häufiger betroffen. Typische Symptome sind krampfartige, oft im linken Unterbauch lokalisierte Schmerzen sowie blutig-schleimige Durchfälle. Die dauerhafte Entzündung des Kolons wird als Risikofaktor für die Entstehung von Kolonkarzinomen angesehen.
Dagegen sind die Entzündungsareale bei Morbus Crohn diskontinuierlich und segmental im gesamten Gastrointestinaltrakt verbreitet, wobei der Übergang vom Dünn- zum Dickdarm häufig betroffen ist. Im Unterschied zu CU können alle Wandbereiche der Mukosa erkranken, sodass neben einer entzündlichen Verdickung der Mukosa auch Fisteln und Abszesse auftreten können, die oftmals eine Operation erfordern. Die wichtigsten Symptome sind starke Bauchschmerzen, Durchfälle, Gewichtsabnahme sowie eine Eisenmangelanämie.
Beide CED sind systemische Erkrankungen, die die generelle Leistungsfähigkeit der Patienten beeinträchtigen. Sie können auch extraintestinale Manifestationen aufweisen, von denen ein Gelenkbefall die höchste Prävalenz hat. So zeigen beispielsweise 20 bis 40 Prozent der Crohn-Patienten mit zunehmender Krankheitsdauer Gelenkbeschwerden.
Bei 4 bis 12 Prozent der CED-Patienten treten Entzündungen im Auge auf, wobei neben einer Episkleritis (Entzündung zwischen der Binde- und Hornhaut) auch die inneren Bereiche des Auges betroffen sein können (Uveitis). Zudem leiden nahezu 40 Prozent der Patienten aufgrund mangelnder Tränenflüssigkeit unter Sicca-Symptomen.
Auch Hautreaktionen, insbesondere Erythema nodosum, Pyoderma gangraenosum und Psoriasis vulgaris korrelieren mit der Schwere des Krankheitsverlaufs von MC. Hepatobiliäre Manifestationen sind ebenfalls mit CED assoziiert und können etwa in Form einer Leberverfettung jederzeit auftreten.
Die genaue Pathogenese der CED ist weiterhin unbekannt. Das Zusammentreffen einer genetischen Prädisposition mit externen Faktoren kann zum Ausbruch der Krankheiten führen, die dann durch eine Fehlregulation des intestinalen Immunsystems geprägt ist (Abbildung 1) (1).
Aktuell werden bis zu 30 verschiedene Gene genannt, die die Homöostase in der intestinalen Immunregulation und so auch die Barrierefunktion des Epithels beeinflussen (2). Dadurch dringen Bestandteile der eigenen Mikrobiota in das subepitheliale Gewebe (Lamina propria) ein und werden dort fälschlich als fremd erkannt (3). Als Ergebnis einer überaktivierten autoimmunen Entzündung kommt es zur dauerhaften Gewebeschädigung.
Als externe Ursachen gelten direkte Einflussfaktoren auf die intestinale Mikrobiota, wobei der Ernährung eine wichtige Rolle zukommt. Auch Stress gilt als forcierender Faktor. Wie bei anderen Autoimmunerkrankungen wird ein Mangel an Vitamin D als möglicher Faktor angesehen, wodurch sich das geografische Nord-Süd-Gefälle der Krankheitshäufigkeit erklären lässt. Rauchen verdoppelt die Inzidenz des MC.
Die Mechanismen der Pathogenese, schematisch dargestellt in Abbildung 1, offenbaren damit wichtige Ansatzpunkte für eine Pharmakotherapie. Die Präsentation bestimmter Antigene durch Makrophagen oder dendritische Zellen induziert die Differenzierung und Proliferation von T-Lymphozyten (links). Proinflammatorische Zytokine sorgen für die Kommunikation zwischen den Beteiligten der zellulären Immunabwehr. Diese Zytokine verursachen auch eine Rekrutierung von Leukozyten aus dem Blut- und Lymphsystem in das Entzündungsareal (rechts unten). Daher sind die Unterdrückung der Lymphozytenaktivierung und die Unterbrechung des proinflammatorischen Milieus als grundsätzliche Ansatzpunkte der Therapie enorm wichtig.
Abbildung 1: Durch die defekte Epithelbarriere (oben Mitte) dringen Antigene in die Lamina propria ein und induzieren eine komplexe Aktivierungskaskade der zellulären Immunabwehr. / © PZ/Stephan Spitzer
Für beide Erkrankungen liegen aktuelle therapeutische S3-Leitlinien vor: Colitis ulcerosa, Version 7.0 von November 2025 (4), sowie die Living guideline zur Diagnostik und Therapie des Morbus Crohn (Version 4.1) – 2024 (5).
Ziel der Pharmakotherapie ist es, angepasst für die jeweiligen Patienten eine Remission der schubförmig auftretenden Beschwerden zu erreichen und diese möglichst lange zu erhalten. Zwar wird klassischerweise noch zwischen der Therapie zur Remissionsinduktion und der remissionserhaltenden Therapie unterschieden, jedoch gehen beide Formen zunehmend ineinander über. Längerfristig gesehen sollen die Verhinderung von Spätfolgen und operativen Eingriffen sowie die Senkung des Risikos für kolorektale Karzinome erreicht werden.
Aus pharmazeutischer Sicht gibt es vier unterschiedliche Mechanismen, um hemmend in den pathologischen Entzündungsfortgang einzugreifen:
Die orale Therapie mit 5-Aminosalicylsäure und Derivaten ist nach wie vor die Basis bei milden CED-Verläufen. / © Getty Images/ArtistGNDphotography
Während die ersten beiden Wirkprinzipien bei moderaten Erkrankungen auch bei einer Eskalationsstrategie Anwendung finden, werden die Wirkstoffe der zwei letztgenannten Prinzipien nach Versagen der Basistherapie und auch für steroidrefraktäre Patienten empfohlen. In den Leitlinien wird – mangels direkter Vergleichs- und Eskalationsstudien – dafür kein Wirkprinzip oder Wirkstoff priorisiert; vielmehr soll patientenindividuell ausgewählt werden. Im Unterschied zu früheren Leitlinien gibt es also bei den hochwirksamen Arzneistoffen keine klare Rangfolge eines Stufenschemas mehr!
Auch heute noch spielen Aminosalicylate mit der aktiven Komponente 5-Aminosalicylsäure (5-ASA, Mesalazin) in unterschiedlichen galenischen Formulierungen die primäre Rolle in der Remissionsinduktion und der Erhaltungstherapie milder und moderater Verlaufsformen der CU. Obwohl Mesalazin häufig auch bei milden Verlaufsformen des MC eingesetzt wird, gibt es hierfür nur heterogene Studiendaten; die Anwendung wird in der Leitlinie für MC daher nicht mit ausreichender Evidenz empfohlen.
Bei Krankheitsschüben der CU wird meist auf eine orale Therapie gesetzt (etwa 4 g/d), die zum Remissionserhalt mit niedrigeren Dosen (etwa 1 bis 2 g/d) fortgeführt wird. Jedoch verweist die Leitlinie auf Vorteile einer lokalen Therapie mit Mesalazin-Suppositorien, eventuell ergänzt durch orale Gaben.
Der Wirkmechanismus gibt Anlass für Interpretationen. Eine Aktivierung des Transkriptionsfaktors (TF) Peroxisomal Proliferator Activated Rezeptor gamma (PPAR-γ) soll die epitheliale Barrierefunktion positiv beeinflussen. Weiterhin beruht die Wirkung auf der Hemmung des TF NFκB, der für die Zytokinproduktion in den inflammatorischen Zellen verantwortlich ist.
Meist unbeliebt, aber wirksam: die rektale Gabe von Arzneistoffen / © Shutterstock/Yevhen Prozhyrko
Neben der rektalen Anwendung ist die Derivatisierung von Mesalazin (Dimerisierung zu Olsalazin oder Kopplung an Sulfapyridin im Sulfasalazin) für die orale Einnahme und Freisetzung im Dickdarm durch bakterielle Azoreduktasen seit Langem bewährt.
Zu den unerwünschten Wirkungen von Mesalazin gehören Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen sowie Hautausschlag. Studien belegen, dass das Risiko des Auftretens von kolorektalen Karzinomen sinkt.
Glucocorticoide (GC) werden generell als Erstlinientherapie zur Remissionsinduktion bei MC sowie bei stärkeren Schüben der CU und Nichtansprechen auf 5-ASA eingesetzt. Um systemische Wirkungen zu vermeiden, sollen vor allem Wirkstoffe mit hohem First-pass-Effekt eingesetzt werden; hier spielt Budesonid eine entscheidende Rolle. Bei dessen Unwirksamkeit wird Prednisolon verwendet. Prinzipiell versucht man, die Wirkstoffe lokal als Rektalschaum oder Klysmen oder als magensaftresistente orale Formen anzuwenden.
Obwohl Glucocorticoide die Entzündung eindrucksvoll unterdrücken können, sind sie nicht als Dauertherapie geeignet; die Gabe sollte auf höchstens acht Wochen begrenzt bleiben. Für eine systemische orale Steroidtherapie gilt eine Dosierung von 1 mg/kg Körpergewicht (KG) für maximal drei Wochen als Orientierung; höheren Dosierungen schreiben die Leitlinienautoren keinen besseren Nutzen zu. Wichtig sind eine Thromboseprophylaxe sowie das »Ausschleichen« aus der Therapie.
Immunsuppressiva wie Azathioprin und dessen aktiver Metabolit 6-Mercaptopurin (6-MP) werden bei GC-refraktären Colitis-Patienten eingesetzt und gehören, teilweise in Kombination mit GC, zur Erstlinien-Remissionstherapie von Crohn-Patienten. Methotrexat (MTX) kommt insbesondere in Kombination mit dem TNF-α-Inhibitor Infliximab zum Einsatz. Bei steroidrefraktären Verläufen bei CU-Patienten kann man auch auf die Calcineurin-Inhibitoren Ciclosporin oder Tacrolimus zurückgreifen, die in der Leitlinie als Alternative zu Infliximab umfassend erörtert werden (4).
▶ Bessert die Basistherapie die CED nicht ausreichend, stehen weitere Wirkstoffgruppen zur Verfügung. Beide Leitlinien nennen keine erste und zweite Wahl, sondern verweisen auf die Patienten-individualisierte Auswahl.
Die direkte Blockade von Zytokinen durch Antikörper ist in der Therapie autoimmuner Entzündungserkrankungen von herausragender Bedeutung. Auch bei den CED haben drei Antikörper zur Inhibierung von TNF-α vor über einem Jahrzehnt einen Therapiewandel eingeleitet (Tabelle 1). In den letzten Jahren wurden weitere proinflammatorische Zytokine durch neue Antikörper in dieser Indikation adressiert.
Bereits seit den frühen 2000er-Jahren wird Infliximab, ein chimärer murin-humaner Antikörper gegen TNF-α, zur Behandlung beider CED eingesetzt. Infliximab wird zur Remissionsinduktion, oft in Kombination mit Methotrexat, gewichtsbezogen intravenös (auch bei Kindern ab sechs Jahren) appliziert. Zum Remissionserhalt wird die Dosis im sechs- bis achtwöchigen Abstand angewendet. Ein Biosimilar ist auch für subkutane Applikationen zugelassen.
| Substanz, Handelsname (Beispiel) | Target | Zulassung | Applikation | Induktionstherapie | Erhaltungstherapie |
|---|---|---|---|---|---|
| Infliximab, Remicade® und Biosimilars | TNF-α | CU, MC | i.v. (s.c.*) | 5 mg/kg KG initialund in Wo 2 und 6 | 5 mg/kg KG alle 8 Wo(120 mg s.c. alle 2 Wo)* |
| Adalimumab, Humira®, seit 2018 Biosimilars | TNF-α | CU, MC | s.c. | CU: 160 mgMC: 80 mg | CU: 80 mg, dann 40 mgMC: 40 mg alle 2 Wo |
| Golimumab, Simponi® | TNF-α | CU | s.c. | 200 mg | 100 mg s.c. Wo 2,50 mg alle 4 Wo |
| Ustekinumab, Stelara® und seit 2024 Biosimilars | IL-12,IL-23 | CU, MC | i.v., s.c. | initial i.v. 260/390/520 mg entspr. Gewicht | 90 mg s.c. alle 8 oder 12 Wo |
| Mirikizumab, Omvoh® | IL-23 | CU, MC | i.v., s.c. | CU: 300 mg i.v.MC: 900 mg i.v.Yin Wo 0, 4 und 8 | CU: 200 mg s.c. mtl.MC: 300 mg s.c. mtl. |
| Risankizumab, Skyrizi® | IL-23 | CU, MC | i.v., s.c. | CU: 1200 mg i.v.MC: 600 mg i.v.in Wo 0, 4 und 8 | CU: 180 oder 360 mg s.c.MC: 360 mg s.c. alle8 Wo |
| Guselkumab, Tremfya® | IL-23 | CU, MC | i.v., s.c. | 200 mg i.v. in Wo 0, 4 und 8 | 100 mg s.c. alle 8 Wo |
| Vedolizumab, Entyvio® | Integrin α4β7 | CU, MC | i.v., s.c. | 300 mg i.v. in Wo 0, 2 und 6 | 300 mg i.v. alle 8 Wooder 108 mg s.c.alle 2 Wo |
Adalimumab, ein humaner IgG1-Antikörper gegen TNF-α, wird subkutan zur Remissionsinduktion eingesetzt und in der Erhaltungstherapie dann 14-tägig in niedrigerer Dosierung appliziert.
Golimumab ist ein weiterer humaner IgG1-Antikörper gegen TNF-α und wird initial, allerdings nur bei CU, subkutan in zweiwöchigem Abstand appliziert, gefolgt von monatlichen Anwendungen entsprechend Gewicht und Krankheitsparametern der Patienten.
Bei den Biologika wird der richtige Wirkstoff patientenindividuell ausgewählt. / © Adobe Stock/contrastwerkstatt
Für die Auswahl der drei Wirkstoffe gibt es keine klaren Präferenzen. Viele Fachärzte favorisieren die intravenöse Anwendung von Infliximab in Kombination mit MTX. Bei den beiden anderen Antikörpern überwiegt die Anwendung als Monotherapie.
Allerdings bergen TNF-α-Antikörper bei initial guten Ansprechquoten ein jährliches Wirkverlustrisiko, was bei MC-Patienten bei 13 bis 20 Prozent liegt und zu einer mittleren Rückfallquote nach zehn Jahren von 70 bis 80 Prozent führt (6). Verantwortlich dafür ist die Ausbildung von Antidrug-Antikörpern, die in der Regel eine Therapieumstellung erfordern (7, 8). Als Alternativen stehen weitere Zytokinantagonisten bereit.
Der humane Antikörper Ustekinumab hemmt die Zytokine IL-12 und IL-23, neben TNF-α zwei Schlüsselmoleküle zur Entzündungsprogression. Ustekinumab wird bei beiden CED initial einmalig intravenös angewendet, gefolgt von subkutanen Gaben im Abstand von acht oder sogar zwölf Wochen, je nach Vortherapie und Erkrankungsschwere (9). Ustekinumab wird ein gutes Sicherheitsprofil und eine geringe Rate an sekundärem Wirkversagen nach initialem Ansprechen zuerkannt.
Mit Fokus auf die Hemmung von IL-23 sind drei weitere Antikörperpräparate aktuell in der CED-Therapie vertreten (Tabelle 1). Mirikizumab, ein humanisierter IgG4-Antikörper gegen die p19-Untereinheit von IL-23, ist seit 2023 zur Therapie der CU und seit 2025 für schwere Fälle von MC zugelassen. Auch Mirikizumab wird nach initialer intravenöser Applikation zur Remissionsinduktion monatlich in fixierten Dosierungen subkutan zur Erhaltungstherapie angewendet.
Risankizumab ist ebenfalls ein humanisierter Antikörper gegen IL-23, der für beide CED zugelassen ist. Hier sind intravenöse Anwendungen in Woche 0, 4 und 8 zur Remissionsinduktion, gefolgt von subkutanen Applikationen alle acht Wochen, angegeben.
Biologika werden gespritzt, viele davon auch subkutan. / © Adobe Stock/Ramona Heim
Mit Guselkumab wurde 2025 ein weiterer IL-23-Antikörper zur Therapie der mittelschweren bis schweren aktiven CED zugelassen (Indikationserweiterung). Er stellt eine weitere Alternative für Patienten dar, die auf eine konventionelle oder Biologika-Therapie unzureichend ansprechen oder diese nicht vertragen. Studiendaten belegen, dass MC-Betroffene, die nach Vortherapie mit einem anderen Antikörper einen Therapiewechsel benötigen, mit Guselkumab im Vergleich zu Ustekinumab eine bessere gesundheitsbezogene Lebensqualität erreichen. Für diese Gruppe sieht das IQWiG daher einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Guselkumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.
Zytokinantagonisten modulieren oder supprimieren das Immunsystem der Patienten und sind daher mit diversen unerwünschten Wirkungen assoziiert. Neben infusions- oder injektionsbedingten lokalen Reaktionen resultieren erhöhte Anfälligkeiten, insbesondere gegenüber respiratorischen Erkrankungen und viralen Infekten.
▶ Das Spektrum der Zytokinantagonisten hat einen Paradigmenwechsel in der CED-Therapie ermöglicht. Eingeleitet durch die Erfolge der TNF-α-Antagonisten existieren nun zahlreiche Alternativen, auf die man bei Versagen einer Therapie ausweichen kann. Die Leitlinienautoren geben hierfür, auch mangels aussagefähiger direkter Vergleichsstudien, keine priorisierenden Vorgaben und treffen explizit keine Aussagen zu den Biosimilars.
Zytokine entfalten ihre Wirkung in den Immunzellen durch Aktivierung ihrer Rezeptoren. Diese sind intrazellulär mit sogenannten Januskinasen (JAK) verbunden, die nach Bindung von Zytokinen proinflammatorische Signalkaskaden im Zellinneren induzieren. Die Inhibition der JAK im Zellinneren durch kleine Moleküle (small molecules) hat in den letzten Jahren ihre Effektivität bei verschiedenen autoimmunen Entzündungen unter Beweis gestellt. Vorteilhaft ist zudem die orale Anwendbarkeit.
Das Wirkspektrum der Inhibitoren wird dadurch bestimmt, welche der vier bekannten JAK (JAK1 bis -3, Tyk2) adressiert werden. Von den mittlerweile neun zugelassenen JAK-Inhibitoren (Jakinibe) mit antientzündlicher Wirksamkeit sind drei Wirkstoffe auch in der Therapie der CED vertreten (Tabelle 2) (10).
| Substanz, Handelsname (Beispiel) | Target | Zulassung | Induktionstherapie | Erhaltungstherapie |
|---|---|---|---|---|
| Tofacitinib Xeljanz® | JAK1/JAK3 | CU | 2 × 10 mg/d, 8 Wo | 2 × 5 mg/d |
| Filgotinib Jyseleca® | JAK1 | CU | 200 mg/d | 200 mg/d |
| Upadacitinib Rinvoq® | JAK1 | CU, MC | 45 mg/d, 8 Wo | 15 oder 30 mg/d |
| Ozanimod Zeposia® | S1PR(1) | CU | 0,92 mg/d aufdosiert bis Tag 8 | 0,92 mg/d |
| Etrasimod Velsipity® | S1PR(1) | CU | 2 mg/d | 2 mg/d |
Als erster JAK-Inhibitor wurde Tofacitinib für die Behandlung der mittelschweren bis schweren CU zugelassen. Es hemmt JAK1 und -3 irreversibel. Tofacitinib wird zur Induktion einer Remission acht Wochen zweimal täglich oral verabreicht. Ist dann zwar ein Ansprechen der Therapie, aber keine vollständige Remission zu verzeichnen, sollte die Therapie für weitere acht Wochen fortgeführt werden. Nach erfolgreicher Remissionsinduktion kann die Dosis reduziert werden, bei ausbleibendem Erfolg ist eine Alternative zu suchen (11). Bei einer Halbwertszeit von nur etwa drei Stunden wird Tofacitib hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert.
Filgotinib gehört als selektiver Inhibitor von JAK1 zur sogenannten zweiten Generation der Jakinibe und ist seit 2021 bei schwereren Verlaufsformen der CU zugelassen. Durch die präferenzielle JAK1-Hemmung erhofft man sich weniger Nebenwirkungen. Filgotinib hat eine Halbwertszeit von etwa 7 bis 19 Stunden; daher wird eine einmal tägliche Gabe empfohlen.
Auch Upadacitinib ist ein präferenzieller JAK1-Blocker, der sowohl für die CU als auch den MC zugelassen wurde (12). Er ist der erste JAK-Inhibitor, der in klinischen Studien eine signifikante Effektivität bei MC zeigte (13).
▶ Jakinibe haben die therapeutischen Optionen zur Hemmung von Zytokinen stark erweitert. Die orale Verfügbarkeit und der schnelle Wirkeintritt werden von vielen Patienten geschätzt; allerdings sind Interaktionspotenziale auf Ebene der Metabolisierung via CYP-Enzymen zu beachten.
Generell zeigen die Jakinibe einige unerwünschte Wirkungen, die einer erhöhten Aufmerksamkeit bedürfen. Einerseits sind dies Wirkungen, die aus der Immunmodulation resultieren. Das vermehrte Auftreten eines Herpes Zoster wurde als Klasseneffekt beschrieben. Es zeigte sich ein dosisabhängiges Auftreten der Gürtelrose mit relativen Unterschieden zwischen den einzelnen Wirkstoffen (14). Patienten sollten daher zu einer Impfung mit dem rekombinanten Totimpfstoff gegen Herpes Zoster motiviert werden.
Da unter Therapie mit JAK-Inhibitoren vermehrt Gürtelrose beobachtet wurde, sollten die Patienten zu einer Impfung gegen Herpes Zoster motiviert werden. / © Adobe Stock/Zerbor
Ein weiteres, als Klasseneffekt der Jakinibe beschriebenes Nebenwirkungspotenzial bezieht sich auf kardiovaskuläre Effekte, die Einschränkungen des Anwenderkreises und Vorsichtsmaßnahmen erforderten (Grundlage: Rote-Hand-Brief von März 2023; 15). Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter, Raucher, ehemalige Langzeitraucher sowie Patienten mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre oder maligne Erkrankungen sollten Jakinibe nur im Ausnahmefall und dann mit Vorsicht anwenden. Regelmäßige Hautuntersuchungen werden bei allen Patienten empfohlen.
▶ Unter Berücksichtigung der Patientenparameter und potenziellen Risiken werden die Jakinibe als gleichberechtigte Wirkstoffe bei Therapieversagen anderer Wirkstoffe in den Leitlinien aufgeführt.
Im Prozess der Entzündungsprogression werden Lymphozyten aus dem Blutstrom in das Entzündungsgebiet rekrutiert; der »Nachschub« ins Blut erfolgt über den Transfer der Lymphozyten aus den Lymphsystemen. Beide Prozesse können therapeutisch gehemmt werden, um den Entzündungsfortgang einzudämmen.
Die Transmigration der Lymphozyten aus dem Blutsystem in das entzündete Gewebe wird durch Adhäsionsrezeptoren auf Endothel und Lymphozyten gesteuert, deren Blockade die Kontaktaufnahme und damit auch den Transfer ins Entzündungsgebiet unterbinden kann. Das Integrin α4β7 ist besonders auf einer Subpopulation von Lymphozyten, den Memory-T-Helferzellen, exprimiert, die für den Fortgang der chronischen Entzündung im Darmgewebe verantwortlich sind. Vedolizumab ist ein humanisierter Antikörper gegen dieses Integrin und für beide CED seit einigen Jahren zugelassen (Tabelle 1). Der Antikörper verhindert die endotheliale Bindung der Lymphozyten am Liganden MadCAM-1 und somit den Übergang ins Darmgewebe.
Zu Beginn der Behandlung sowie nach zwei und sechs Wochen wird Vedolizumab intravenös appliziert, dann in achtwöchigen Abständen. In der Erhaltungstherapie können geringere Dosen subkutan in zweiwöchigen Abständen eingesetzt werden.
Vedolizumab hat ein gutes Sicherheitsprofil; aufgrund des nahezu darmselektiven Wirkmechanismus sieht man kaum systemische Nebenwirkungen. MC-Patienten sprechen tendenziell später auf den Antikörper an, daher ist ein früher Einsatz vorteilhaft (16). Eine vergleichende (head-to-head) Studie zwischen Adalimumab und Vedolizumab ergab einen Wirkvorteil für Vedolizumab (17).
Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptoren (Subtyp 1, S1PR1) auf Immunzellen steuern deren Aktivierung und Übergang aus dem Lymphsystem in den Blutstrom (Abbildung 2). Die funktionelle Hemmung dieser Rezeptoren als antiinflammatorisches Prinzip wurde 2011 durch Fingolimod erstmals bei Patienten mit Multipler Sklerose umgesetzt.
Abbildung 2: Wirkmechanismus der Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulatoren. Ozanimod dockt selektiv an die S1PR-Subtypen 1 und 5 an; Etrasimod bindet an die Subtypen 1, 4 und 5. So regulieren die »Imode« die S1P-Rezeptoren herunter und hemmen die Aktivierung von Lymphozyten und deren Übergang aus dem Lymphsystem in den Blutstrom. Damit wirken sie antiinflammatorisch. / © PZ/Stephan Spitzer
Auch in der Therapie der CED sind zwei der oral wirksamen S1PR1-Modulatoren (»Imode«) angekommen. Mit Ozanimod wurde 2021 der erste S1PR1-Modulator zur Therapie der CU zu-gelassen. Etrasimod erhielt 2024 die Zulassung zur Behandlung mittelschwerer oder schwerer Verläufe von CU.
Beide S1PR1-Modulatoren sind in der Schwangerschaft kontraindiziert. Die aus dem Wirkmechanismus resultierende Immunmodulation erfordert den Ausschluss sekundärer entzündlicher Erkrankungen. Ebenso sollten Patienten regelmäßig auf Herz-Kreislauf-Probleme, insbesondere mit EKG, untersucht werden, da der Subtyp 3 der S1PR am Reizleitungssystem des Herzens funktionell aktiv ist und so ungewollte Effekte denkbar sind.
▶ Resümee: Mit den neuen Wirkstoffen ist der Anspruch an die Therapie deutlich gewachsen, denn eine dauerhafte Heilung der entzündeten Mukosa soll den Betroffenen ein planbares Leben ohne oder unter nur geringen Einschränkungen ermöglichen.
Eine Reihe von Wirkstoffkandidaten befindet sich in fortgeschrittenen Phasen der klinischen Entwicklung als neuartige Therapeutika zur Anwendung bei CED. Beispielhaft werden einige Entwicklungen kurz genannt.
Der monoklonale Antikörper Tulisokibart (neue Antikörper-Nomenklatur) ist gegen den Tumor-Nekrose-Faktor-like Ligand 1A (TL1A) gerichtet und wirkt als Checkpoint-Inhibitor, da so die Interaktion von TL1A mit dem Death Domain Receptor (DR3) im Immunsystem unterbunden wird. Der Antikörper wurde in Phase-II-Studien erfolgreich bei der CU getestet (18).
ABX46-Obefazimod (Abivax) ist ein niedermolekularer Wirkstoff, der erfolgreich in Phase-III-Studien zur Behandlung der CU entwickelt wird. Er vermittelt seine antiinflammatorische Wirksamkeit über die Bildung antientzündlicher microRNA.
Ein hochselektiver JAK1-Inhibitor (Ivarmacitinib, SHR0302) befindet sich in klinischer Entwicklung und Testung für verschiedene autoimmune Entzündungserkrankungen. In einer Phase-II-Studie (AMBER2) war er erfolgreich in der Therapie der CU (19).
Der oral wirksame Integrin(α4)-Adhäsionsinhibitor AJM300 (Carotegrast-Methyl) stellte in der Induktionstherapie der CU in einer Phase-III-Studie seine Wirksamkeit unter Beweis (20).
Weitere klinische Entwicklungen richten sich auf Methoden und Prinzipien, um die Heilung geschädigter Schleimhautbereiche, auch als postoperative Nachsorge, zu stärken. Zu den diversen Ansätzen zählen Stammzelltransplantationen, lokal wirksame (bioadhäsive) Systeme zur Freisetzung von Wachstumsfaktoren oder von Hydrogelbildnern zur Stabilisierung oder Simulation einer extrazellulären Matrix.
© Adobe Stock/Minerva Studio
Die pharmazeutische Beratung von Patienten mit CED in der Apotheke hat vielfältige Facetten. Dazu gehören die Klärung potenzieller pharmakokinetischer Interaktionen bei oralen Therapeutika (Jakinibe, S1PR-Modulatoren) und die Bewertung von Nebenwirkungen durch Immunsuppression (Infektanfälligkeit, Impfstrategie).
Schmerzen sind eine sehr häufige Begleiterscheinung der CED, besonders als erstes Symptom, aber auch außerhalb eines Schubs. Oftmals reicht die Behandlung der Grunderkrankung zur Schmerzbekämpfung nicht aus, sodass eine symptomatische Analgesie unerlässlich ist. Wichtig: Die klassischen NSAID sind aufgrund ihres Risikopotenzials für gastrointestinale Schädigungen nicht indiziert; sie werden sogar als schubauslösend bei CED-Patienten beschrieben. Das gilt natürlich für jegliche Schmerztherapie, also auch bei Kopf-, Bauch- oder Rückenschmerzen.
Das Apothekenteam sollte die Patienten zur moderaten Anwendung von Paracetamol oder Metamizol oder zur temporären Gabe von Opioid-Analgetika beraten und an den Arzt verweisen.
Die intestinale Mikrobiota, das heißt die Gesamtheit der im intestinalen Bereich siedelnden Mikroorganismen, entfaltet in ihrer Homöostase einen starken Einfluss auf physiologische Prozesse und Abwehrreaktionen und wirkt somit auch auf die Steuerung des Immunsystems ein. Es ist bekannt und klar belegt, dass die Diversität der Mikrobiota bei Patienten mit CED eingeschränkt ist. Inwieweit dies eine Ursache oder eine Auswirkung der entzündlichen Erkrankungen ist, wird intensiv beforscht.
Es erscheint plausibel, die Beeinflussung der Mikrobiota als therapeutischen Ansatzpunkt aufzufassen, um über deren »Normalisierung« die Krankheitsursachen funktionell zu adressieren. So sollen Probiotika das Milieu der intestinalen Mikroorganismen direkt beeinflussen. Einzelne Studien konnten beweisen, dass bestimmte Probiotika bei CU, nicht aber bei MC die Phasen des Remissionserhalts verlängern können. Hervorzuheben hierbei ist der E.-coli-Stamm Nissle, der beim Remissionserhalt bei moderaten Verlaufsformen von CU keine Unterlegenheit gegenüber Mesalazin zeigte (21). Die Leitlinie zur Therapie der CU erwähnt positiv (5), dass damit in individuellen Fällen ein Induktionserhalt erreicht werden kann, das Probiotikum aber nicht zur Remissionsinduktion geeignet ist.
Gerd Bendas studierte Pharmazie an der Universität Halle, schloss mit dem Diplom ab und wurde 1994 promoviert. Im Jahr 2000 habilitierte er sich für das Fachgebiet Pharmazeutische Chemie. Seit 2003 hat er die Professur für Pharmazeutische Chemie an der Universität Bonn inne. Seine Forschungstätigkeit liegt schwerpunktmäßig auf der Untersuchung der molekularen Mechanismen der Metastasierung und der Chemoresistenz von Tumoren sowie therapeutischen Strategien zu deren Inhibition.
