 |  | Theo Dingermann |
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19.10.2026 09:00 Uhr |
Die funktionelle Wirksamkeit der Methode demonstrierten die Forschenden zunächst mit einem gegen CD19 gerichteten CAR. Nach intravenöser Verabreichung der entsprechenden mit mRNA beladenen Nanopartikel exprimierten die NK-Zellen bereits nach sechs Stunden den chimären Antigenrezeptor. Die höchste CAR-Expression wurde nach 24 Stunden erreicht. Parallel dazu verschwanden die zirkulierenden B-Zellen nahezu vollständig. Auch in der Milz und der Leber ließ sich eine ausgeprägte B-Zell-Depletion nachweisen.
Umgekehrt war die CAR-Expression bereits nach 72 Stunden nahezu vollständig wieder abgeklungen. Das heißt, anders als bei in vitro dauerhaft genetisch veränderten CAR-T-Zellen entsteht mit diesem Ansatz eine vorübergehende therapeutische Aktivität, die sich prinzipiell durch wiederholte Verabreichung der Nanopartikel erneuern und steuern lässt. Diese Reversibilität könnte insbesondere bei Erkrankungen von Vorteil sein, bei denen eine lang anhaltende Eliminierung bestimmter Immunzellpopulationen unerwünscht ist.
Ein weiteres wichtiges Anwendungsgebiet von mit einem CAR programmierten Immunzellen ist die Behandlung T-Zell-vermittelter Autoimmunerkrankungen. Während CAR-T-Zelltherapien bei verschiedenen B-Zell-vermittelten Autoimmunerkrankungen bereits vielversprechende Ergebnisse erzielt haben, ist die gezielte Eliminierung krankheitsverursachender T-Zellen schwieriger. CAR-T-Zellen, die gegen T-Zell-Antigene gerichtet sind, können sich gegenseitig angreifen und zerstören. Dieses als Fratrizid, also gewissermaßen durch »Brudermord« bezeichnete Phänomen lässt sich durch den Einsatz von CAR-NK-Zellen möglicherweise umgehen.
In einem Mausmodell der Autoimmunhepatitis erzeugten die Forschenden deshalb NK-Zellen mit einem gegen CD3 gerichteten CAR. Die Behandlung führte zu einer ausgeprägten Eliminierung hepatischer T-Zellen und verhinderte schwere Leberschäden. Die zuvor erhöhten Aktivitäten der Transaminasen ALT und AST normalisierten sich. Besonders wirksam war dabei die NKG2A-gerichtete Formulierung, die nahezu sämtliche CD3-positiven T-Zellen in der Leber eliminierte.
Die Überlegenheit dieser Formulierung lieferte zugleich einen wichtigen mechanistischen Befund. Der Rezeptor NKG2A wirkt normalerweise als inhibitorischer Checkpoint natürlicher Killerzellen. Seine Aktivierung durch den Liganden Qa-1b bei Mäusen beziehungsweise HLA-E beim Menschen unterdrückt die zytotoxische Aktivität. Die Bindung der Nanopartikel an NKG2A scheint diese inhibitorische Signalübertragung abzuschwächen. Die Partikel dienen somit nicht ausschließlich als Transportvehikel für mRNA, sondern können gleichzeitig die Funktion der Zielzellen beeinflussen. Dieser doppelte Wirkmechanismus erwies sich insbesondere bei soliden Tumoren als vorteilhaft.
