 |  | Theo Dingermann |
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19.10.2026 09:00 Uhr |
Natürliche Killerzellen gehören zu den Lymphozyten. Mit einem speziellen Rezeptor ausgestattet können sie Krebszellen angreifen. / © Adobe Stock/PRB ARTS
So erfolgreich Immuntherapien mit Zellen sind, die mit einem chimären T-Zell-Rezeptor (CAR) programmiert wurden, so aufwendig ist das Verfahren zur Herstellung solcher Zellen. Jetzt berichtet ein Team um Dr. Yuang Chen vom Massachusetts Institute of Technology (MIT) in Cambridge, USA, im Wissenschaftsjournal »Nature Biotechnology« über eine neue Strategie, die den Aufwand und damit auch die Kosten bisheriger CAR-Zelltherapien deutlich reduzieren könnte. Sie zeigen, wie man die Immunzellen, in diesem Fall natürliche Killerzellen (NK-Zellen), direkt im Körper modifizieren und so für das Ansteuern des Tumors umprogrammieren kann.
Dies gelingt den Forschenden mithilfe einer neuen Klasse zielgerichteter Lipidnanopartikel, die als NK-targeted lipid nanoparticles (NtLNP) bezeichnet werden. Anders als herkömmliche Lipidnanopartikel, die nach intravenöser Gabe bevorzugt von der Leber aufgenommen werden, besitzen diese Partikel spezifische Oberflächenliganden, die an Rezeptoren natürlicher Killerzellen binden. Dadurch können sie ihre mRNA-Fracht gezielt in diese Immunzellen einschleusen.
Die Forschenden entwickelten eine Bibliothek aus 24 unterschiedlichen Antikörperfragment-Konstrukten. Besonders erfolgreich waren sogenannte biparatopische Liganden. Solche Liganden zeichnen sich dadurch aus, dass sie gleichzeitig zwei unterschiedliche Epitope desselben Rezeptors erkennen.
Zwei Konstrukte erwiesen sich als besonders geeignet: BiNKG2D-LNP und BiNKG2A-LNP. Diese binden an die NK-Zell-Rezeptoren NKG2D beziehungsweise NKG2A und ermöglichen eine effiziente Aufnahme der Nanopartikel.
Mit den optimierten Formulierungen gelang es dann, bei Mäusen bis zu etwa 80 Prozent der NK-Zellen in Blut, Milz und Leber mit mRNA zu transfizieren. Gleichzeitig blieb die unerwünschte Aufnahme durch andere Immunzellpopulationen und Hepatozyten vergleichsweise gering.
Die funktionelle Wirksamkeit der Methode demonstrierten die Forschenden zunächst mit einem gegen CD19 gerichteten CAR. Nach intravenöser Verabreichung der entsprechenden mit mRNA beladenen Nanopartikel exprimierten die NK-Zellen bereits nach sechs Stunden den chimären Antigenrezeptor. Die höchste CAR-Expression wurde nach 24 Stunden erreicht. Parallel dazu verschwanden die zirkulierenden B-Zellen nahezu vollständig. Auch in der Milz und der Leber ließ sich eine ausgeprägte B-Zell-Depletion nachweisen.
Umgekehrt war die CAR-Expression bereits nach 72 Stunden nahezu vollständig wieder abgeklungen. Das heißt, anders als bei in vitro dauerhaft genetisch veränderten CAR-T-Zellen entsteht mit diesem Ansatz eine vorübergehende therapeutische Aktivität, die sich prinzipiell durch wiederholte Verabreichung der Nanopartikel erneuern und steuern lässt. Diese Reversibilität könnte insbesondere bei Erkrankungen von Vorteil sein, bei denen eine lang anhaltende Eliminierung bestimmter Immunzellpopulationen unerwünscht ist.
Ein weiteres wichtiges Anwendungsgebiet von mit einem CAR programmierten Immunzellen ist die Behandlung T-Zell-vermittelter Autoimmunerkrankungen. Während CAR-T-Zelltherapien bei verschiedenen B-Zell-vermittelten Autoimmunerkrankungen bereits vielversprechende Ergebnisse erzielt haben, ist die gezielte Eliminierung krankheitsverursachender T-Zellen schwieriger. CAR-T-Zellen, die gegen T-Zell-Antigene gerichtet sind, können sich gegenseitig angreifen und zerstören. Dieses als Fratrizid, also gewissermaßen durch »Brudermord« bezeichnete Phänomen lässt sich durch den Einsatz von CAR-NK-Zellen möglicherweise umgehen.
In einem Mausmodell der Autoimmunhepatitis erzeugten die Forschenden deshalb NK-Zellen mit einem gegen CD3 gerichteten CAR. Die Behandlung führte zu einer ausgeprägten Eliminierung hepatischer T-Zellen und verhinderte schwere Leberschäden. Die zuvor erhöhten Aktivitäten der Transaminasen ALT und AST normalisierten sich. Besonders wirksam war dabei die NKG2A-gerichtete Formulierung, die nahezu sämtliche CD3-positiven T-Zellen in der Leber eliminierte.
Die Überlegenheit dieser Formulierung lieferte zugleich einen wichtigen mechanistischen Befund. Der Rezeptor NKG2A wirkt normalerweise als inhibitorischer Checkpoint natürlicher Killerzellen. Seine Aktivierung durch den Liganden Qa-1b bei Mäusen beziehungsweise HLA-E beim Menschen unterdrückt die zytotoxische Aktivität. Die Bindung der Nanopartikel an NKG2A scheint diese inhibitorische Signalübertragung abzuschwächen. Die Partikel dienen somit nicht ausschließlich als Transportvehikel für mRNA, sondern können gleichzeitig die Funktion der Zielzellen beeinflussen. Dieser doppelte Wirkmechanismus erwies sich insbesondere bei soliden Tumoren als vorteilhaft.
Besonders relevant für eine mögliche klinische Anwendung sind die Untersuchungen mit menschlichen Immunzellen. In humanisierten Mausmodellen gelang es ebenfalls, humane NK-Zellen direkt im Organismus mit CAR-mRNA auszustatten. Bei einem CD19-positiven Raji-Lymphom exprimierten mehr als 60 Prozent der humanen NK-Zellen den therapeutischen Rezeptor. Die Behandlung führte bei allen fünf untersuchten Mäusen zu einer vollständigen Tumorremission. Die Wirksamkeit war mit der konventionell außerhalb des Körpers hergestellten CAR-NK-Zelltherapie vergleichbar, wenngleich die Tumorelimination etwas langsamer erfolgte.
Auch bei einem Modell der CD7-positiven T-Zell-Leukämie erwies sich die Strategie als wirksam. Hier verwendeten die Forschenden eine speziell für den menschlichen NKG2A-Rezeptor optimierte Nanopartikelformulierung. Bei Tumorzellen mit hoher HLA-E-Expression führte sie zu einer raschen Tumorregression und war der NKG2D-gerichteten Variante deutlich überlegen. Damit bestätigte sich die Bedeutung der inhibitorischen NKG2A-HLA-E-Achse auch im humanisierten experimentellen System.
Sollte sich das Konzept klinisch bewähren, könnten künftig standardisierte, industriell herstellbare Nanopartikelformulierungen einen Teil der aufwendigen patientenindividuellen Zellherstellung ersetzen. Damit würde sich die CAR-Technologie möglicherweise nicht nur auf weitere Tumorerkrankungen und Autoimmunerkrankungen ausdehnen lassen, sondern auch für wesentlich mehr Patienten zugänglich werden.
