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50 Jahre Winterkongress

Blick zurück in die Zukunft

»Vorhersagen sind schwierig, vor allem, wenn sie die Zukunft betreffen«, sagt ein Sprichwort. Zweifellos gilt das auch für Ausblicke auf die Arzneimittelforschung, wie sie beim Davoser Kongress um 1985 von prominenter Stelle gewagt wurden. Die Prognosen waren indes, wie wir heute wissen, in den Grundzügen richtig.
Axel Helmstädter
02.12.2019
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1971 startete der Winterkongress der Bundesapothekerkammer mit dem Anspruch, den Kolleginnen und Kollegen aktuelle pharmakologische Themen für den Berufsalltag nahezubringen. Das ist während der 50-jährigen Geschichte der Tagung immer so gewesen und ist bis heute das Ziel. Hierzu gehört auch, ab und zu über den Tellerrand hinauszuschauen und einen Blick in die Zukunft zu wagen. Wie aus erhalten gebliebenen Vortragsmanuskripten hervorgeht, wagte Professor Ernst Mutschler in den 1980er-Jahren bei Vorträgen, unter anderem in Davos, die folgende Prophezeiung, die er Aussagen amerikanischer Wissenschaftler entlehnt hatte:

»Natürlich vorkommende Stoffe werden zukünftig in ihrer Bedeutung als Pharmaka abnehmen. Sie werden in zunehmendem Maße durch ›maßgeschneiderte‹ Peptide und mit dem Computer entwickelte Synthetika ersetzt werden. Dies wird das große Finale der synthetischen Pharmaka sein, die letztendlich durch Genkontrolle abgelöst werden.« Schauen wir, was daraus geworden ist.

Vom Naturstoff zur Gentherapie

Tatsächlich hat die Bedeutung der Naturstoffe nicht nennenswert abgenommen. Die amerikanischen Wissenschaftler David J. Newman und Gordon M. Cragg erheben in Fünfjahresrhythmen die Herkunft der neu zugelassenen Arzneimittel. Die letzte, 2016 im »Journal of Natural Products« veröffentlichte Analyse zeigt, dass Naturstoffe oder davon abgeleitete Derivate nach wie vor einen signifikanten Anteil am innovativen Arzneischatz haben. Der Anteil naturstoffverwandter Stoffe an der Zahl der Neuzulassungen ist seit 35 Jahren mehr oder weniger konstant geblieben. Er liegt zwischen 20 und 40 Prozent.

Naturstoffforschung zwecks Auffindung neuer Leitstrukturen ist im Übrigen eine nach wie vor hoch relevante Forschungsrichtung. Rein synthetische Stoffe beanspruchen in der Statistik von Newman und Cragg nur einen Anteil von unter einem Drittel. Wahrscheinlich muss man auch konstatieren, dass sich die Hoffnungen nur partiell erfüllt haben, mit »Molecular Modelling« und »Computer-aided Drug Design«, Synthetika zu generieren. Anders verhält es sich mit den »maßgeschneiderten Peptiden«, die insbesondere in der Gestalt der monoklonalen Antikörper die Therapie revolutionierten.

Dies gilt weniger nach Zulassungszahlen als nach wirtschaftlichem Potenzial. Lag der zahlenmäßige Anteil derartiger Biologicals in den letzten Jahren bei etwa 30 Prozent, waren laut einer Analyse im Fachjournal »Nature Review Drug Discovery« für das Jahr 2018 fünf der sechs Wirkstoffe mit dem größten Blockbuster-Potenzial Antikörper. »Genkontrolle« hingegen steht noch immer am Anfang, hier gibt es erst wenige erfolgreiche Anwendungen.

Beispiel Lipidsenker

Die von Mutschler antizipierte Entwicklung lässt sich gut am Beispiel der Lipidsenker verifizieren. Seit einigen Jahren weiß man, dass Lovastatin, das erste, 1989 in Deutschland zugelassene Statin, ein Naturstoff ist, der sich als Monacolin-K in fermentiertem rotem Reis findet. Durch Leitstrukturoptimierung kam man zu zahlreichen weiteren Vertretern der Substanzklasse wie Simvastatin und anderen. Targetorientiertes Wirkstoffdesign führte zu niedermolekularen Substanzen mit anderem Wirkmechanismus, wie dem Cholesterol-Resorptionshemmer Ezetinib.

Für die Ära der »maßgeschneiderten Peptide« stehen Antikörper gegen das Enzym PCSK9, wodurch die Zahl LDL-aufnehmender Rezeptoren auf Leberzellen steigt und die Lipidspiegel im Blut sinken. Inzwischen versucht man, die Expression von PCSK-9 auf gentechnologischem Weg, nämlich mittels der Genschere CRISPR/CAS, zu verhindern.

Miteinander statt nacheinander

Im Grunde hat sich die Vorhersage also bewahrheitet, sieht man davon ab, dass Naturstoffe ganz und gar nicht zum Auslaufmodell geworden sind. Und sicherlich wurde keine Therapieform durch eine andere vollständig abgelöst, sie haben alle ihre Berechtigung und ergänzen einander. Das liegt schon an den Applikationsformen, unter denen man bei ausreichender Wirksamkeit die orale Gabe der parenteralen vorziehen wird. Potenzielle Risiken der Gentherapie sind noch nicht abschließend zu beurteilen. Und schließlich sind es die Kosten der neuen Therapien, die einem breiten Einsatz da im Weg stehen, wo ihr Einsatz nicht zwingend ist.

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