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Amyotrophe Lateralsklerose

Rätselhaftes Nervenleiden

17.12.2013  12:53 Uhr

Von Annette Mende, Berlin / Patienten mit amyotropher Lateralsklerose (ALS) leiden unter fortschreitenden Lähmungen der motorischen Muskulatur. Die Ursachen der Erkrankung liegen im Dunkeln, die therapeutischen Möglichkeiten sind sehr begrenzt. Bei einem Symposium der Paul-Martini-Stiftung in Berlin gab Professor Dr. Albert Ludolph einen Überblick über den Stand des Wissens zu ALS.

»ALS ist ein dramatisches Krankheitsbild, das vor allem aus sich rasch ausbreitenden Lähmungen besteht«, sagte der Ärztliche Direktor der Ulmer Universitätsklinik für Neurologie. Meist sind von den Paresen zunächst nur einzelne Gliedmaßen betroffen, im Verlauf der Erkrankung breiten sie sich kontinuierlich immer weiter aus. Nach durchschnittlich drei bis fünf Jahren ist auch die Atemmuskulatur gelähmt, die Patienten müssen künstlich beatmet werden und sterben schließlich an respiratorischer Insuffizienz. »Was uns an dieser Krankheit sehr bewegt, ist, dass der Patient am Ende eingeschlossen ist. Er kann sich weder durch Sprache, Schrift, Gestik, Mimik oder Körperhaltung seiner Umgebung mitteilen«, sagte Ludolph.

 

Neurone gehen zugrunde

 

Neuropathologisch liegen der ALS Lä­sionen bestimmter Hirnareale zugrunde, nämlich des corticospinalen Trakts, der Vorderhornzellen und der bulbären motorischen Hirnnervenkerne. Wie es zu der Nervenschädigung kommt, ist unklar. Beobachtungen an transgenen Mäusen lassen vermuten, dass sie von den Mitochondrien ausgeht. Erste Lähmungen zeigen sich, wenn bereits 30 bis 50 Prozent der Neurone zugrunde gegangen sind.

In den Fällen, in denen zunächst Extremitäten betroffen sind, folgt die Erkrankung einem typischen Ausbreitungsmuster. »Fast immer beginnt die Lähmung an der rechten Hand. Danach geht sie zunächst auf den rechten Arm und das rechte Bein über und erst danach auf den Arm und das Bein der linken Körperhälfte«, berichtete Ludolph. Beim sogenannten bulbären Beginn der ALS ist dagegen zunächst die Sprach- und Schluckmuskulatur betroffen. »Diese Patienten haben eine deutlich schlechtere Prognose. Sie sterben ungefähr zwei Jahre früher als Patienten, bei denen zunächst die Extremitäten betroffen sind«, so Ludolph.

 

Überraschend ist die Häufigkeit der Erkrankung. »ALS ist in Deutschland fast so häufig wie die Multiple Sklerose«, sagte der Mediziner. Die Inzidenz beträgt 1:400, das heißt, dass statistisch gesehen einer von 400 Menschen erkrankt, meist zwischen dem 40. und 65. Lebensjahr. Da ALS in der Regel relativ rasch zum Tod führt, ist die Prävalenz aber deutlich niedriger als die der Multiplen Sklerose (MS). Derzeit leben in Deutschland etwa 6000 bis 8000 Patienten mit ALS, aber 120 000 bis 140 000 mit MS.

 

Schlechte Fette sind gut

 

Wie lange ein Patient mit ALS überlebt, hängt auch von seinem Ernährungszustand ab. Ein höherer Body-Mass-Index ist Ludolph zufolge ein eindeutiger prognostischer Vorteil. Das gelte nicht nur für das Körpergewicht, sondern auch für die Lipidwerte. »Triglyzeride, Gesamt-Cholesterol, LDL-Cholesterol: Für ALS-Patienten sind schlechte Fette gut«, so der Neurologe. Schluck­beschwerden infolge des Muskelschwunds seien als Erklärung dafür nicht ausreichend. ALS-Patienten bauen im Verlauf der Erkrankung häufig körperlich stark ab. Dieser sogenannte ALS-Katabolismus sei ein hypothalamischer Effekt, also vegetativ vermittelt. Um den erhöhten Kalorienbedarf zu decken, habe sich die Anlage einer PEG-Sonde bewährt.

 

Bislang ist ALS nicht heilbar. Der einzige zur Verfügung stehende Arzneistoff ist Riluzol. In der empfohlenen Dosierung von zweimal täglich 50 mg verzögert es den Krankheitsprozess und kann so das Überleben verlängern. »In der Zulassungsstudie betrug der Überlebensvorteil 117 Tage, also drei bis vier Monate«, sagte Ludolph. Wegen dieses nur sehr geringen Effekts habe der Arzneistoff eine schlechte Reputation – möglicherweise zu Unrecht. Denn spätere epidemiologische Untersuchungen hätten einen größeren Überlebensvorteil von etwa 25 Monaten gezeigt. Ein möglicher Grund dafür sei, dass die Erkrankung bei den Patienten in der Zulassungsstudie bereits relativ weit fortgeschritten war.

 

Riluzol höher dosieren?

 

Hinweise darauf, dass Riluzol in einer höheren Dosierung einen stärkeren Effekt haben könnte, ergeben sich laut Ludolph aus einer weiteren Beobachtung. 2011 publizierten Wissenschaftler um Valentin K. Gribkoff in »Nature Medicine« vielversprechende Ergebnisse einer Studie, in der wenige ALS-Patienten mit dem Wirkstoff Dexpramipexol behandelt worden waren (doi: 10.1038/nm.2579). »Diese Ergebnisse konnten zwar in einer Phase-III-Studie leider nicht reproduziert werden. Doch in der Studie war die Kombination aus Dexpramipexol und Riluzol wirksamer als Riluzol allein«, so Ludolph.

 

Beide Wirkstoffe hätten als strukturelle Gemeinsamkeit eine Phenothiazolstruktur. »Wenn man davon ausgeht, dass diese Struktur die Wirkung vermittelt, muss man darüber nachdenken, ob die Substanzen vielleicht unterdosiert sind. Dem müssen künftige Untersuchungen nachgehen«, so der Neurologe.

 

In etwa 5 bis 10 Prozent der Fälle tritt ALS familiär gehäuft auf. Mittlerweile sind mehrere autosomal vererbte Risikogene für die Erkrankung identifiziert, darunter die SOD1-Mutation. Ein Therapieansatz, der sich zumindest in einer Phase-I-Studie bewährt hat, ist die intrathekale Gabe eines Antisense-Oligonukleotids, das das Ablesen dieses Gens modifiziert (lesen Sie dazu auch PZ 19/2013, Seite 23). Ludolph untersucht mit seiner Arbeitsgruppe zurzeit die Wirkung des Malariamittels Pyrimethamin, das die SOD1-Aktivität reduziert.

 

Mögliche therapeutische Ansätze

 

Weitere Ansätze, die möglicherweise in Zukunft therapeutisch genutzt werden könnten, sind dem Experten zufolge das TAR-DNA-bindende Protein-43 (TDP-43), der Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha (PGC-1α) und der Ephrin-A4-Rezeptor. Von TDP-43 weiß man, dass es sich unter anderem bei ALS im Gehirn anreichert. PGC-1α ist ein Transkriptions-Koaktivator, der Gene des Energiemetabolismus reguliert. Vom Ephrin-A4-Rezeptor schließlich nimmt man an, dass er an Entwicklungsprozessen im zentralen Nervensystem beteiligt ist. /

Rudern ohne Ruder

Eine berührende Schilderung des Krankheitsverlaufs der ALS ist das 2004 erschienene Buch »Ro utan åror« (Deutsch: »Rudern ohne Ruder«) der Schwedin Ulla-Carin Lindquist. Die Autorin war eine beliebte Nachrichtenmoderatorin im schwedischen Fernsehen, bevor sie im Alter von 50 Jahren an ALS erkrankte und weniger als ein Jahr später starb. In ihrem Buch berichtet Lindquist von ihrer Hilflosigkeit, Trauer und Verzweiflung, aber auch von ihrer Liebe zum Leben angesichts des nahenden Todes.

 

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