Neue Option Tofacitinib

Professor Dr. Torsten Witte von der Medizinischen Hochschule Hannover wies bei einer von Pfizer ausgerichteten Pressekonferenz in München auf die S1-Leitlinie 2012 der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie hin. Diese empfiehlt eine abgestufte Therapie. Demzufolge ist Methotrexat (MTX) nach Diagnosestellung die Standard-Basistherapie und wird in der Regel mit niedrig dosiertem Prednisolon kombiniert. Bei ungenügendem Ansprechen sollte nach zwölf Wochen eine klassische DMARD-Kombination (DMARD: disease modifying drug), zum Beispiel mit Leflunomid, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin oder Ciclosporin A, eingesetzt werden. Bei anhaltend hoher Krankheitsaktivität wird spätestens nach sechs Monaten ein Biologikum, zum Beispiel ein TNFα-Hemmer, empfohlen.

Der neue Wirkstoff Tofacitinib könnte als Zweit- oder Drittlinientherapie nach MTX- oder TNFα-Inhibitor-Versagen zugelassen werden. In den USA darf er bei RA-Patienten eingesetzt werden, die MTX nicht vertragen oder nicht darauf ansprechen.

Wirkort in der Zelle

Anders als die Biologika wirkt Tofacitinib intrazelluär und blockiert dort Signalwege, erklärte Witte. Wenn proinflammatorische Zytokine an ihre Rezeptoren auf der Zelloberfläche andocken, laufen im Zellinneren verschiedene Signalkaskaden an, die letztlich die Produktion von pro-entzündlichen Proteinen ankurbeln.

Ein Signalweg führt über Janus-Kinasen (JAK). Die drei Proteine JAK-1, -2 und -3 sowie die verwandte Tyrosinkinase 2 arbeiten immer als Paare und spezifisch mit bestimmten Zytokin-Rezeptoren zusammen. So vermitteln sie Signale von Interleukinen und Interferonen, aber auch von Erythropoietin oder Granulozyten- Makrophagen-Wachstumsfaktor ins Zellinnere.

Aktivierte JAK-Proteine aktivieren ihrerseits »STAT«-Proteine (signal transducer and activator of transcription). Diese dimerisieren und dringen in den Zellkern ein, wo sie die Transkription von Genen, zum Beispiel für proinflammatorische Proteine, anregen.

Umfangreiche Studien

Tofacitinib blockiert alle JAK-Proteine, jedoch bevorzugt JAK-1 und -3, informierte Witte. Dies bedeutet, dass der Arzneistoff pathologische, aber auch wichtige physiologische Prozesse behindern kann.

Wirksamkeit und Sicherheit wurden daher in einem Phase-III-Studienprogramm mit fast 5000 Patienten geprüft. Etwa 50 bis 60 Prozent der Patienten, die zweimal täglich 5 oder 10 mg Tofacitinib schluckten, erreichten nach drei Monaten ein sogenanntes ACR-20-Ansprechen. Dies bedeutet, dass sie auf der Skala des American College of Rheumatology (ACR) eine mindestens 20-prozentige Verbesserung ihrer Symptome erfuhren. Etwa 10 Prozent erreichten eine klinische Remission. Dass die Wirksamkeit langfristig anhält, zeigte der Rheumatologe anhand einer gepoolten Analyse von zwei Langzeit-Extensionsstudien über 48 Monate. Auch für Patienten, die auf einen TNF-α-Blocker nicht ausreichend ansprechen, kann Tofacitinib eine Option bieten, wie eine weitere Datenauswertung zeigte.

Die Rate an schweren unerwünschten Ereignissen (UE) unter Tofacitinib sei vergleichbar mit der unter Biologika, folgerte Professor Dr. Hendrik Schulze-Koops von der Rheuma-Einheit der Medizinischen Klinik der LMU München aus einer Metaanalyse. Etwa 10 Prozent der Patienten erlitten schwere UE. Etwa 3 Prozent bekamen eine schwere Infektion und knapp 1 Prozent entwickelte ein Malignom (außer heller Hautkrebs). Ferner kann es zu Durchfall, Blutdruckanstieg und erhöhten Cholesterolwerten kommen.

Patienten sollten vor Beginn einer Behandlung mit Tofacitinib – ähnlich wie bei Biologika – auf Tuberkulose untersucht werden. Eine latente TB-Infektion kann während der Tofacitinib-Einnahme mit Isoniazid behandelt werden. Ein weiteres Problem ist Herpes zoster. In den Studien erkrankten etwa 5 Prozent der Patienten. /