Kreative und intelligente Wirkstoffsuche |
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01.12.2009 14:16 Uhr |
Von Brigitte M. Gensthaler, München / Lange Zeit resultierten neue Arzneistoffe aus Zufallsentdeckungen oder wurden aus Heilpflanzen isoliert. Heute setzen die Forscher bei der Suche nach Leitstrukturen eine Reihe hochtechnisierter Verfahren ein.
Wie findet man Leitstrukturen für Arzneistoffe und wie werden diese optimiert? Woran scheitern viele zunächst aussichtsreiche Entwicklungen? Zu einem »Streifzug« durch die industrielle Pharmaforschung, ihre Herausforderungen und Chancen lud Dr. Ulrich Stilz, Associate Vice President, Chemical and Analytical Sciences bei Sanofi-Aventis, die Zuhörer bei der 11. Lesmüller-Vorlesung ein. Diese fand im Rahmen einer Akademischen Abschlussfeier für Absolventen der Pharmaziestudiengänge der LMU München am 27. November im Department für Pharmazie – Zentrum für Pharmaforschung statt.
Trotz des überwältigenden Siegeszugs der Biomoleküle in vielen Bereichen der Medizin haben niedermolekulare Stoffe nicht an Attraktivität verloren, erklärte der Chemiker. So greifen Biotherapeutika zwar hoch spezifisch an ihrem Zielmolekül (Target) an, erreichen aufgrund der Molekülgröße aber nur extrazelluläre Targets. Unersetzlich sind sie für die Substitutionstherapie, erinnert Stilz an das Insulin. Kleine Moleküle sind deutlich kostengünstiger, können peroral appliziert werden und erreichen extra- und intrazelluläre Zielstrukturen.
Hightech erhält Arbeitsplätze
Bei der Suche nach Leitstrukturen kommt es besonders auf elektrostatische, hydrophobe und Wasserstoffbrücken-Bindungen zwischen potenziellem Ligand und Target an. Um diese Interaktionen zu erfassen, müssten die Forscher viele Techniken »kreativ und intelligent« verknüpfen. Ein »rapider Technologieprozess« in Miniaturisierung, Daten-Handling und Strukturbestimmung sei sehr wichtig für die Leitstrukturfindung, sagte Stilz. Mittels virtuellem Screening am Computer kann man viele Verbindungen in kurzer Zeit untersuchen. Als neue Methode stellte er »Chemogenomics« vor, bei der Wirkstoffklassen gegen Klassen möglicher Zielproteine, beispielsweise G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, Kinasen oder Proteasen, getestet werden. Hochdurchsatz-Screening (HTS), Naturstoffforschung sowie Stuktur- und Liganden-basiertes Design seien neben Erfahrung und Literaturrecherche weitere Möglichkeiten, zu guten Leitstrukturen zu kommen.
Die Fortschritte in Syntheseautomatisierung und -beschleunigung wirkten sich direkt auf die Arbeitskosten und den Arbeitsmarkt aus. »Effiziente Forschung hält die Beschäftigung in Westeuropa und verhindert eine Abwanderung nach China und Indien.«
Vom »Lead« zum »Drug«
Eine optimale Leitstruktur (lead) ist noch lange kein Arzneistoff (drug). Hohe Affinität und Selektivität zum Target, geringe Toxizität und günstige Pharmakokinetik sind notwendig, damit ein Wirkstoff am Menschen zum Einsatz kommen kann. In der Wirkstoffentwicklung strebe man daher eine »multidimensionale Optimierung« an. Noch heute scheitere knapp die Hälfte der Arzneistoffkandidaten in der klinischen Prüfung an mangelnder Wirksamkeit, sagte Stilz. Der zweithäufigste Grund für ein Ausscheiden sei die Toxizität, wobei kardiovaskuläre und hepatische Toxizität dominieren. Dagegen habe man die Pharmakokinetik heute »weitgehend im Griff«.
Richtig teuer ist es, dass etwa vier von zehn Entwicklungskandidaten erst in der klinischen Phase III scheitern. Ziel der Pharmaindustrie ist es daher, Eigenschaften und kritische Punkte von Arzneistoffen möglicht früh zu erkennen. Am Beispiel von Hemmstoffen gegen Faktor Xa in der Gerinnungskaskade zeigte der Referent, wie langwierig die Forschung an einer Stoffklasse, hier den Oxybenzamiden, ist und wie erfolglos sie schließlich verlaufen kann.
Vertiefte Kenntnisse der Biologie helfen auch, Toxizitäten zu erkennen. Die Nebenwirkung von potenziell tödlichen Herzrhythmusstörungen (Torsade de pointes) verstand man erst mit der Entdeckung der kardialen hERG-Kanäle. Heute gibt es Modelle, mit deren Hilfe die Forscher vorhersagen können, ob und wie stark ein Molekül an diesen Kanal andocken wird. Dies ist hoch relevant, da dies etwa auf ein Drittel der Leitstrukturen zutrifft. Die Modulation des Moleküls könne die Affinität abschwächen, aber meist leide dann auch die Resorption. »Moleküle, die an hERG binden, bekommen heute keine Zulassung mehr.«
Die Zukunft der Arzneistoffentwicklung sieht der Pharmaforscher im besseren Verständnis der »Netzwerk-Biologie«. Auch genetische Faktoren, epigenetische Phänomene und Umweltfaktoren beeinflussen die Dynamik eines biologischen Netzwerks. Dieser umfassende Ansatz sei wichtig, um komplexere Krankheiten wie etwa Diabetes verstehen zu können. /
