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Hoffnung auf vereinfachte Prophylaxe

16.09.2005  16:26 Uhr

Thrombose

Hoffnung auf vereinfachte Prophylaxe

von Conny Becker, Wuppertal

 

Ein neues peroral applizierbares Antikoagulans, das den Gerinnungsfaktor Xa hemmt, könnte künftig die Thromboseprophylaxe und -therapie einfacher gestalten. Eine erste Phase-III-Studie soll noch in diesem Jahr beginnen.

 

»Wir wollen ein Medikament, das keine Laborkontrolle benötigt«, beschrieb Dr. Frank Misselwitz auf einer Pressekonferenz von Bayer Healthcare, Wuppertal, das ideale Antikoagulans. Diesem kommt nach Meinung des Leiters Klinische Entwicklung der Faktor-Xa-Inhibitor, BAY 59-7939, sehr nahe. Denn zum einen muss die noch in der klinischen Entwicklung befindliche Substanz nicht wie Heparine oder Fondaparinux gespritzt werden, sondern ist als Tablette verfügbar. Zum anderen zeigt sie weniger Interaktionen als die Vitamin-K-Antagonisten, die eine schmale therapeutische Breite aufweisen, so dass Wechselwirkungen mit einer Begleitmedikation oder auch mit grünem Gemüse beachtet werden müssen. Eine Bestimmung des Quick-Wertes alle zwei bis vier Wochen ist die Regel, vermindert aber die Compliance der Patienten und auch der Ärzte.

 

Das neue Antikoagulans hemmt die Gerinnungskaskade an der Stelle, an der die extrinsische und die intrinsische Gerinnung zusammenlaufen ­ beim Faktor Xa. Hier wirken auch Heparine und Fondaparinux, allerdings nicht direkt, sondern indirekt: Sie aktivieren den Cofaktor Antithrombin, der schließlich den Faktor Xa blockiert. BAY 59-7939 hemmt den Faktor Xa dagegen direkt und reversibel, mit einem schnellen Einsetzen und Abfluten der Wirkung, so Misselwitz. Ebenfalls peroral verfügbar ist das Antikoagulans Ximelagatran, dessen aktiver Metabolit Melagatran direkt das Thrombin inhibiert.

 

Die eigentliche Aufgabe des Gerinnungsfaktors Xa ist es, Prothrombin im so genannten Prothombinasekomplex zu Thrombin umzuwandeln. Dieses spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die sich zu einem Gerinnsel verbinden. Ist der Faktor Xa blockiert, wird die Blutgerinnung gestoppt.

 

In Phase II erfolgreich

 

In der klinischen Phase IIb, das heißt in Dosisfindungsstudien, wurde der Faktor-Xa-Inhibitor zunächst auf Wirksamkeit und Sicherheit in der kurzfristigen Prävention von venösen Thromboembolien untersucht. In zwei randomisierten kontrollierten Doppelblindstudien wurde die Substanz bei Patienten mit totaler Hüftendoprothese (n=706) oder totaler Knieendoprothese (n=613) mit Enoxaparin verglichen. Dabei wurde BAY 59-7939 sechs bis acht Stunden nach der Operation zweimal täglich gegeben (Halbwertszeit: fünf bis neun Stunden). Studienendpunkt war neben Lungenembolie und Tod die Venographie beider Beine an den Tagen 5 bis 9 nach der OP, um auch kleine Gerinnsel in den tiefen Venen aufzuspüren. Anhand des Auftretens schwerer postoperativer Blutungen und anderen klinisch relevanten Blutungen wurde die Sicherheit beurteilt.

 

In beiden Studien, in denen jeweils die Einzeldosen 2,5, 5, 10, 20 und 30 mg getestet wurden, war der Faktor-Xa-Inhibitor ähnlich wirksam wie das niedermolekulare Heparin. Auch wenn die Blutungsraten dosisabhängig anstiegen, unterschied sich keine der Dosierungen hinsichtlich der starken postoperativen Blutungen signifikant von Enoxaparin. »Die drei unteren Dosierungen waren vergleichbar mit dem Goldstandard«, berichtete Misselwitz. Insgesamt sei die Therapie gut verträglich gewesen und habe keine Auswirkungen auf EKG oder Laborparameter, einschließlich Leberfunktionstests gezeigt. Zudem seien keine Dosis-Anpassungen und kein Monitoring erforderlich gewesen.

 

Noch in diesem Jahr soll eine Phase-III-Studie zur Prävention von Thrombosen nach chirurgischen Eingriffen beginnen, so der Referent. Derzeit werde auch die einmal tägliche Gabe geprüft. Nach Abschluss von noch laufenden Phase-II-Studien soll der Faktor-Xa-Hemmer 2006 auch in der Behandlung von venösen Thromboembolien sowie in der Schlaganfallprävention bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen getestet werden. Ein erster Zulassungsantrag soll in 2007 eingereicht werden.

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