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Small interfering RNA

LDL-Senker nimmt erste Hürde

08.10.2013
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Von Ulrike Viegener / Ein neuartiger Lipidsenker, der die LDL-Rezeptordichte he­rauf reguliert, hat die erste Hürde der klinischen Prüfung genommen. In einer Phase-I-Studie wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit der Substanz ALN-PCS dokumentiert.

 

Sie sind eine Innovation im pharmazeutischen Portfolio: small interfering RNA, kurz siRNA. Es handelt sich dabei um kurze Ribonukleinsäuren, die eine wichtige Rolle bei der Expression von Genen spielen. Die im Fachmagazin »The Lancet« publizierte Studie ist eine Premiere: Wenn auch an einem sehr kleinen Kollektiv und bei nur einmaliger Applikation, konnte erstmalig für einen Vertreter der siRNA der Nachweis einer klinischen Wirksamkeit erbracht werden (doi: 10.1016/S0140-6736(13)61914-5).

In diesem Fall wird die Ablesung eines Gens blockiert, das für das Protein PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) kodiert. Dieses Protein hat im Rahmen des komplexen LDL-Stoffwechsels die Aufgabe, den Abbau von LDL-Rezeptoren zu induzieren. PCSK9 bewirkt also, dass weniger LDL-Cholesterol aus dem Blut abgezogen wird.

 

Genetische Studien haben gezeigt, dass bei Mutanten mit erhöhter PCSK9-Aktvität die LDL-Konzentrationen im Blut ansteigen, was mit einer vermehrten Ausbildung atherosklerotischer Plaques verbunden ist. Umgekehrt sind bei Mutanten mit reduzierter PCSK9-Aktivtät die LDL-Werte und das kardiovaskuläre Risiko nachweislich vermindert.

 

Mit der neuartigen siRNA-Substanz ALN-PCS lässt sich die PCSK9-Aktivität auf pharmakologischem Weg verringern – und das führt erwartungsgemäß zu einer deutlichen Abnahme der atherogenen LDL-Partikel im Blut. In der publizierten Phase-I-Studie lag die mit ALN-PCS erzielte LDL-Senkung im Mittel um 40 Prozent und im Maximum um 57 Prozent höher als unter Placebo. Es wurde eine klare Dosis-Wirkbeziehung festgestellt.

 

An der Studie nahmen insgesamt 32 gesunde Freiwillige im Alter zwischen 18 und 65 Jahren teil. Die LDL-Werte der Probanden waren leicht bis moderat erhöht, wobei aber in keinem Fall eine Vorbehandlung bestand. Die Probanden erhielten randomisiert eine einmalige Gabe von ALN-PCS intravenös in sechs verschiedenen Dosierungen (0,015 bis 0,400 mg/kg) oder Placebo (Kochsalz-Lösung intravenös).

 

Die Autoren berichten im Lancet weiter, die Probanden hätten die einmalige Injektion von ALPN-PCS gut vertragen. Die Nebenwirkungsrate wird mit 79 Prozent im Vergleich zu 88 Prozent unter Placebo angegeben. Hinweise auf Veränderungen der Leberfunktion beziehungsweise entzündliche Veränderungen hätten sich nicht ergeben.

 

Kombination mit Statinen?

 

Sollten sich diese ersten klinischen Daten in größeren Studien bestätigen, könnten Lipidsenker vom siRNA-Typ eine interessante Therapieoption für Patienten mit schwerer oder refraktärerer Hypercholesterolämie werden, erklären John Burnett und Amanda Hooper von der University of Western Australia in einem Kommentar zur Studie. Statine regulieren das Protein PCSK9 herauf, was ein limitierender Faktor für ihre Wirksamkeit sein dürfte. Vor diesem Hintergrund, so heißt es im Kommentar weiter, erscheint auch eine Kombination von ALN-PCS mit Statinen als vielversprechende Strategie. /

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