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Panobinostat

Neues Wirkprinzip beim Myelom

23.09.2015
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Von Kerstin A. Gräfe, Frankfurt am Main / Die Behandlung des Multiplen Myeloms ist um eine Option reicher. Die EU-Kommission hat Panobinostat (Farydak®) die Zulassung erteilt. Der Histon-Deacetylase-Hemmer hat einen neuartigen Wirkmechanismus. Er verlangsamt die pathologische Vermehrung der Plasmazellen und dient als Wirkverstärker von Proteasom-Inhibitoren.

»Das Multiple Myelom ist eine Krebs­erkrankung, die mit den derzeit verfügbaren Therapien nicht heilbar ist«, stellte Professor Dr. Hartmut Goldschmidt das Krankheitsbild auf einer von Novartis ausgerichteten Pressekonferenz näher vor. Pro Jahr erkrankten in Deutschland etwa 5900 Menschen neu an dieser schwerwiegenden Krebs­erkrankung des Knochenmarks, so der Leiter der Sektion Multiples Myelom der Medizinischen Klinik und des Nationalen Zentrums für Tumorerkrankungen in Heidelberg.

 

Unspezifische Symptome

 

Im Mittelpunkt der Erkrankung stehen Plasmazellen, die eine wichtige Rolle in der Bekämpfung von Infektionen spielen. Vermehren sich diese auf patho­logische Weise unkontrolliert, spricht man von Myelomzellen. Die entarteten Zellen wachsen ungehemmt im Knochenmark, verdrängen dadurch die normale Blutbildung und lösen zusätzlich den Knochen auf. Zudem sind Myelomzellen für die Sekretion sogenannter M-Proteine verantwortlich, die sich in Blut, Urin oder Organen anreichern und unter anderem zu massiven Nierenschäden führen können. Finden sich Myelomzellen an mehreren Stellen des Körpers, spricht man vom Multiplen Myelom.

»Die Frühsymptome sind uncharakteristisch, was sehr problematisch ist«, sagte Goldschmidt. Diese können zum Beispiel Rückenschmerzen sein, unter denen viele Menschen leiden und bei denen man meist zuerst an andere Gründe denkt. Aber auch weitere Symptome wie Blutarmut und Nierenschmerzen können zunächst mit vielen anderen Ursachen in Verbindung gebracht werden. »Von der Verdachtsdiagnose bis hin zu gesicherten Diagnose dauert es immer noch drei Monate«, konstatierte Goldschmidt. Wichtig sei daher, Orthopäden, Nephrologen und Hausärzte für das Krankheitsbild Multiples Myelom zu sensibilisieren.

 

Bei der Behandlung verfolge man derzeit zwei Strategien. Die eine sei sehr intensiv und beinhalte den Einsatz der »drei Musketiere« Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid plus Hoch­dosis-Chemotherapie und autologe Stammzelltransplantation. Die zweite sei weniger intensiv, was dem höheren Lebensalter der Patienten geschuldet ist. Sie besteht aus einer Chemotherapie in Kombination mit Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid. Zusätzlich kommen Corticoide und Bisphosphonate zum Einsatz.

 

»Wichtig ist es, zwischen kalendarischem und biologischem Alter zu differenzieren«, sagte Goldschmidt. Heutzutage gebe es zunehmend auch Senioren, die in einem Topzustand sind, Sport treiben und fit sind. »Wir würden daher auch einen 70-Jährigen mit intensiver Therapie behandeln, wenn er in guter Verfassung ist«, so der Onkologe. Die Prognose habe sich in den vergangenen Jahren deutlich verbessert. Dennoch sind 95 Prozent der Patienten elf Jahre nach Therapiebeginn gestorben.

 

Epigenetischer Einfluss

 

Weltweit leben etwa 75 000 Patienten mit einem rezidivierten oder refraktären Multiplen Myelom. Für diejenigen, die bereits zwei Therapien inklusive Bortezomib und einer immunmodulatorische Substanz hinter sich haben, könnte Panobinostat Hoffnung bedeuten. Denn laut Zulassung darf der Histon-Deacetylase (HDAC)-Hemmer für diese Patientengruppe angewendet werden. Er verlangsamt zum einen die Überproduktion an Plasmazellen. Zum anderen sensibilisiert er bereits resistente Zellen wieder für Bortezomib. »Panobinostat dient sozusagen als Wirkverstärker«, sagte Dr. Andreas Günther vom Universitätsklinikum Kiel. Entscheidend sei, dass der neue Wirkstoff anscheinend nur die Wirkung, nicht jedoch die Nebenwirkungen von Bortezomib verstärkt.

Panobinostat ist der erste zugelassene Inhibitor der HDAC. Zusammen mit den Histon-Acetylasen modifizieren diese Histone. Diese Zellkernproteine spielen eine entscheidende Rolle bei der Kondensierung der DNA: Sie fungieren als Multiprotein-Komplex, um den sich die DNA wickelt. In diesem gepackten Zustand ist das Erbgut inaktiv; zur Genexpression muss die DNA entpackt werden.

 

Dieser Vorgang wird reguliert, indem Acetylgruppen auf Lysinreste von Histonen übertragen werden. Dadurch schwächt sich die Bindung zwischen Histon und DNA ab. Umgekehrt führt die Deacetylierung zur Kondensierung und unterbindet die Transkription. »Dieser epigenetische Mechanismus hat somit einen erheblichen Einfluss auf die Regulation der Genexpression«, resümierte Günther. Hemmt man die HDAC mittels Panobinostat, wird die Transkription begünstigt, was zu in einer Aktivierung von Tumor-Suppressorgenen führt.

 

Synergie mit Bortezomib

 

Zudem üben HDAC einen Einfluss auf die Zellzykluskontrolle aus. Sie regulieren die Expression von Proteinen, denen eine zentrale Rolle bei der Zellproliferation und -differenzierung sowie der Apoptose zukommt. Hierzu zählen p53, NFkB, E2F1 sowie das Hitzeschock-Protein HSP90, das für die korrekte Faltung mehrerer Onkogene verantwortlich ist. Panobinostat bewirkt, dass sich toxische, fehlgefaltete Proteine anreichern, was zum Zellstress führt.

 

Des Weiteren spielen HDAC für den sogenannten Aggresom-vermittelten Abbau, also den intrazellulären Abbau funktionsuntüchtiger Proteine, eine Rolle. »Darauf führt man die synergistische Wirkung mit Bortezomib zurück«, erklärte Günther.

 

Die Zulassung basiert auf einer Subgruppenanalyse der Phase-III-Studie PANORAMA-1 mit insgesamt 768 Myelom-Patienten. Von diesen hatten 147 mindestens zwei Vortherapien einschließlich Bortezomib und einem immunmodulatorischen Wirkstoff erhalten. Die Teilnehmer erhielten entweder eine Dreierkombination aus Panobinostat, Bortezomib und Dexamethason oder eine Zweierkombination aus Bortezomib, Dexamethason und Placebo. Panobinostat verlängerte das mediane progressionsfreie Überleben um 7,8 Monate von 4,7 auf 12,5 Monate. Auch die Ansprechrate fiel mit 59 Prozent höher aus als unter Placebo mit 39 Prozent, ebenso die Rate kompletter oder nahezu kompletter Remissionen (22 versus 8 Prozent).

 

Die häufigsten nicht hämatologischen unerwünschten Ereignisse unter der Panobinostat-haltigen Kombination waren Diarrhö, Fatigue, Übelkeit und Erbrechen. Häufige unerwünschte Ereignisse der Schweregrade 3 und 4 waren Thrombozytopenie, Lymphozytopenie, Diarrhö, Asthenie, Fatigue und periphere Neuropathie. »Insgesamt waren die unerwünschten Ereignisse mit supportiven Maßnahmen gut beherrschbar«, sagte Günther. Zumal während der Studien Bortezomib zweimal wöchentlich intravenös verabreicht worden sei, sich aber inzwischen in der Praxis aufgrund eines besseren Sicherheitsprofils die subkutane Gabe etabliert habe. Der neue Standard werde sicherlich zu einer besseren Verträglichkeit beitragen, zeigte sich Günther überzeugt. /

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