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Neu auf dem Markt

Schneckengift gegen Schmerzen

04.09.2006
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Neu auf dem Markt

Schneckengift gegen Schmerzen

Von Conny Becker, Brigitte M. Gensthaler und Kerstin A. Gräfe

 

Im August kamen fünf Arzneistoffe auf den Markt. Neue Optionen gibt es für die Behandlung der Hepatitis-B-Infektion, der schubförmigen remittierenden Multiplen Sklerose sowie der Osteoporose mit einem erhöhten Frakturrisiko. Weiterhin steht ein Arzneistoff zur Therapie des Nierenzellkrebses und erstmalig ein Giftstoff aus der Kegelschnecke zur Behandlung chronischer Schmerzen zur Verfügung.

 

Entecavir

 

Nach Interferonen, Lamivudin und Adefovir steht mit Entecavir seit August ein weiteres Medikament für Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Virusinfektion zur Verfügung. Das Nukleosidanalogon (Baraclude® 0,5 und 1 mg Filmtabletten, Bristol-Myers Squibb) inhibiert selektiv die HBV-Vermehrung, wirkt aber nicht, wie Lamivudin und Adefovir, gegen HIV.

 

Der neue Hemmstoff der Hepatitis-B-Virus-(HBV)-Polymerase ist indiziert zur Behandlung der chronischen HBV-Infektion bei Erwachsenen mit kompensierter Lebererkrankung, bei denen eine aktive Virusreplikation, erhöhte Spiegel an Alaninaminotransferase (ALT) und eine aktive Leberentzündung oder Fibrose nachgewiesen wurden. Die Patienten nehmen einmal täglich 0,5 mg Entecavir zum oder unabhängig vom Essen ein. Liegt bereits ein Lamivudin-Versagen vor, beträgt die Tagesdosis 1 mg nüchtern.

 

Entecavir ist ein Guanosin-Nukleosidanalogon, das im Körper zum Triphosphat (Wirkform) phosphoryliert wird. Dieses konkurriert mit dem natürlichen Substrat Desoxyguanosin-TP um die virale Polymerase und hemmt deren Funktionen. In der Folge wird die Virusreplikation verzögert oder gestoppt.

 

Die neue Substanz wurde in Studien mit rund 1630 Patienten gegen Lamivudin (100 mg) getestet. Kriterien waren Senkung der Viruslast (HBV-DNA) sowie Besserung der Leberentzündung (Reduktion der Transaminasen) und des histologischen Befunds. Sowohl bei HB-e-Antigen-positiven als auch HBeAg-negativen Patienten sank die Viruslast unter Entecavir nach 48 Wochen stärker als unter Lamivudin. Eine histologische Besserung erfuhren 70 bis 72 Prozent der Patienten mit Entecavir gegenüber 61 bis 62 Prozent unter Lamivudin. Bei zwei Drittel der HBeAg-positiven Patienten, die Entecavir schluckten, aber nur bei 36 Prozent aus der Lamivudin-Gruppe sank die HBV-DNA unter die Nachweisgrenze von 300 Kopien/ml. Bei HBe-Ag-negativen Personen lagen die Raten bei 90 versus 72 Prozent. Auch die ALT normalisierte sich häufiger. Deutliche Therapieerfolge erlebten Patienten, wenn sie nach Versagen einer Lamivudin-Therapie auf den Neuling umgestellt wurden.

 

Der Vorteil für Entecavir blieb nach 96 Wochen weiterhin erhalten. Bei therapienaiven Patienten traten keine Resistenzen gegen Entecavir auf. Dagegen veränderten sich die Viren bei 6 Prozent der Patienten, die bereits eine Lamivudin-Resistenz hatten. Häufigste Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Erschöpfung, Schwindel und Übelkeit.

 

Natalizumab

 

Natalizumab (TysabriTM 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, Biogen Idec GmbH) hat die Zulassung zur Monotherapie der hochaktiven schubförmig remittierenden Multiplen Sklerose (MS) erhalten. Der Arzneistoff ist indiziert bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität trotz Behandlung mit einem Interferon beta oder bei Patienten mit rasch fortschreitender, schubförmig remittierend verlaufender MS.

 

Der Hersteller hatte das Präparat 2005 vom Markt genommen, nachdem zwei Patienten an einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) erkrankten. Die PML ist eine schwerwiegende Entmarkungskrankheit des zentralen Nervensystems, die durch das JC-Virus (JCV) ausgelöst wird. Sie tritt vorwiegend bei immungeschwächten Patienten auf. In der Zwischenzeit hat der Hersteller mehr als 3000 Patienten untersucht und versichert, dass es keinen weiteren Fall einer Infektion oder PML-Erkrankung gegeben habe. Auf Basis dieser Daten ist Tysabri jetzt nach den USA auch in der EU auf dem Markt.

 

Der selektive Adhäsionsmolekül-Inhibitor Natalizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der gegen Oberflächen-Rezeptoren (Integrine) auf Leukozyten gerichtet ist. Der Arzneistoffe bindet spezifisch an das α4β1-Integrin. Mithilfe dieser Integrine können Zellen an Adhäsionsmoleküle auf den Endothelien der Gefäßwand andocken. Erst danach können die Zellen durch die Gefäßwand wandern und in das Parenchym des Gehirns eindringen. Dort schädigen sie dann die Myelinschicht der Axone, was zu den Plaques, den typischen Läsionen der MS, und zum Untergang der Axone führt. Durch die Blockade wird die bei MS im Gehirn vorhandene Entzündungsaktivität reduziert und die weitere Rekrutierung von Immunzellen in entzündliches Gewebe gehemmt.

 

Natalizumab wird einmal pro Monat als intravenöse Infusion verabreicht. Eine direkte Umstellung von Interferon beta oder Glatirameracetat ist in der Regel problemlos möglich. Wegen der Gefahr einer PML darf der Arzneistoff keinesfalls mit anderen Immunsuppressiva kombiniert werden.

 

Die Zulassung basiert auf den Zwei-Jahres-Daten der randomisierten doppelblinden placebokontrollierten AFFIRM-Studie. Aufgenommen in die Untersuchung wurden Patienten mit schubförmig remittierender MS, die im Jahr zuvor mindestens einen klinischen Schub hatten. 627 Patienten erhielten einmal pro Monat 300 mg Natalizumab, 315 Placebo. Neurologische Untersuchungen wurden alle 12 Wochen und bei Verdacht auf einen Schub durchgeführt. In der Verumgruppe hatten nach zwei Jahren 67 Prozent keinen weiteren Schub erlitten, in der Placebogruppe waren dies 41 Prozent.

 

In der SENTINEL-Studie wurden 1171 Patienten wöchentlich mit 30 µg Interferon beta 1a behandelt. Davon erhielten 589 Probanden zusätzlich 300 mg Natalizumab, 582 bekamen Placebo. In der Kombinationsgruppe erlitten 54 Prozent keinen weiteren Schub, während dies in der Placebogruppe 32 Prozent waren.

 

Häufigste Nebenwirkungen waren Harnwegsinfektionen, Nasopharyngitis (Nasen-Rachen-Raum-Entzündung), Urtikaria (Nesselsucht), Kopfschmerzen, Schwindel, Erbrechen, Übelkeit, Gelenkschmerzen, Rigor, Fieber und Abgeschlagenheit. Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 23,1 Prozent der mit Natalizumab behandelten MS-Patienten auf (Placebo 18,7 Prozent).

 

Parathyroidhormon

 

Für Frauen mit Osteoporose in der Postmenopause, die ein hohes Risiko für Knochenbrüche haben, steht seit Ende August ein rekombinantes humanes Parathyroidhormon (Parathormon, PTH) zur Verfügung. Empfohlen wird eine 24-monatige Therapie. Die Frauen injizieren das Medikament mit einem Pen einmal täglich subkutan (Preotact® 100 µg Pulver und Lösungsmittel, Nycomed). Die gebrauchsfertige Preotact-Lösung ist 28 Tage lang bei Kühlschranklagerung stabil. Sie kann maximal sieben Tage bei Raumtemperatur (bis 25°C) aufbewahrt werden.

 

Der aus Escherichia coli gewonnene Arzneistoff ist identisch mit dem natürlichen PTH, einem 84 Aminosäuren langen Polypeptid aus der Nebenschilddrüse. Dieses stimuliert die Knochenbildung durch direkten Einfluss auf knochenbildende Zellen (Osteoblasten). Zudem steigert es die Calciumresorption aus der Nahrung, die tubuläre Rückresorption von Calcium und die Ausscheidung von Phosphat über die Niere. Die medikamentöse Zufuhr von PTH ahmt diese Effekte nach. In zwei großen Studien wurde nachgewiesen, dass das Medikament Wirbelbrüche deutlich reduziert, nicht aber Hüftfrakturen.

 

In der noch nicht vollständig veröffentlichten Zulassungsstudie TOP (Treatment of Osteoporosis with PTH) bekamen mehr als 2500 Frauen 18 Monate lang täglich entweder 100 µg Preotact oder Placebo sowie zusätzlich 700 mg Calcium und 400 I. E. Vitamin D. Jede fünfte Frau hatte vorher bereits einen Wirbelbruch erlebt. Während der Studie erlitten 42 Frauen der Placebogruppe und 17 unter Verum eine neue Fraktur. Dies bedeutet, dass die Frauen in der Verumgruppe ein um 61 Prozent geringeres relatives Risiko für einen erneuten Wirbelbruch hatten. Am meisten profitierten Patientinnen mit einem hohen Frakturrisiko. Brüche an anderen Körperstellen, zum Beispiel der Hüfte, waren nicht seltener.

 

Das Parathormon erhöhte die Knochenmineraldichte (BMD) in der Lendenwirbelsäule um 6,5 Prozent, während diese unter Placebo leicht abfiel. In einer offenen Verlängerung dieser Studie bis 24 Monate stieg die BMD weiter an. Häufigste Nebenwirkungen waren, gemäß der pharmakologischen Wirkung des Hormons, Hypercalcämie und Hypercalcurie sowie Übelkeit.

 

In der 24-monatigen PaTH-Studie (Parathyroid hormone and Alendronate Therapy) wurde die kombinierte und sequenzielle Therapie von PTH und Alendronat bei 238 postmenopausalen Frauen untersucht. Das Parathormon erhöhte die BMD der Lendenwirbelsäule innerhalb eines Jahres um rund 6 Prozent, das Bisphosphonat um rund 4 Prozent. Nach einem Jahr wurde die PTH-Gabe protokollgemäß beendet. Bekamen die Frauen dann für ein Jahr Alendronat, stieg die BMD weiter, nicht aber unter Placebo. Die Kombination beider Medikamente (im ersten Jahr) war jedoch nicht effektiver als die Monotherapie.

 

Sunitinib

 

Rund einen Monat nach Sorafenib ist mit Sunitinib (Sutent® 12,5/25/50 mg Hartkapseln, Pfizer) ein weiterer Multi-Kinase-Inhibitor auf den Markt gekommen. Auch er ist zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten Nierenzellkarzinoms zugelassen, wenn eine Interferon-α- oder Interleukin-2-Therapie versagt hat. Anders als sein Konkurrent wird Sunitinib zudem in der Therapie nicht resezierbarer und/oder metastatisch maligner gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) eingesetzt, sofern eine Imatinib-Therapie nicht vertragen wurde oder Resistenzen aufgetreten sind.

 

In der Regel nehmen die Patienten vier Wochen lang einmal täglich 50 mg Sunitinib ein, worauf eine zweiwöchige Therapiepause folgt (4/2-Schema). Je nach Verträglichkeit und der individuellen Sicherheit kann die Dosis in 12,5-mg-Schritten variiert werden (mögliche Dosierung: 37,5 bis 87,5 mg täglich). Dies kann auch bei gleichzeitiger Gabe stark wirksamer CYP3A4-Induktoren oder -Hemmer notwendig sein, da Sunitinib über dieses Cytochrom-Isoenzym metabolisiert wird. Die Patienten können den Arzneistoff nüchtern oder auch zu den Mahlzeiten einnehmen.

 

Wie Sorafenib blockiert Sunitinib mehrere Tyrosinkinasen, wodurch sich zwei wesentliche Wirkmechanismen ergeben: Zum einen verhindert es die nötige Blutversorgung des Tumors, indem es die Rezeptoren für VEGF (vascular endothelial growth factor) und PDGF (platelet derived growth factor) an Endothelzellen und Perizyten der Blutgefäße hemmt. Diese Wachstumsfaktoren können nun die für den Tumor essenzielle vermehrte Angiogenese nicht mehr anregen. Zum anderen bringt Sunitinib das Tumorwachstum zum Erliegen, da es auch PDGF- und KIT-Rezeptoren im Tumor selbst blockiert. So unterdrückt es eine Signalkaskade, die zur verstärkten Zellteilung im Tumor führt.

 

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Sunitinib wurde in Studien untersucht, deren Ergebnisse zum Zeitpunkt der Zulassung noch nicht alle vorlagen. Die europäische Arzneimittelagentur hatte den Arzneistoff unter besonderen Bedingungen zugelassen und wird neue Informationen jährlich neu bewerten. Grund für dieses Vorgehen waren die guten Behandlungsergebnisse. So konnte Sunitinib in einer randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudie mit GIST-Patienten die Anzahl der Todesfälle in den ersten Therapiejahren nahezu halbieren, weshalb die Studie vorzeitig entblindet wurde. Zuvor erhielten 312 Patienten, die Imatinib nicht vertrugen oder eine Progression aufwiesen, im Verhältnis 2:1 entweder 50 mg Sunitinib oder Placebo im 4/2-Schema. Unter Verum war die mittlere Zeit bis zur Progression mit 28,9 Wochen signifikant länger als unter Placebo (5,1 Wochen). Das Gesamtüberleben betrug 86 Prozent im Sunitinib-Arm gegenüber 75 Prozent im Placebo-Arm.

 

Zum Einsatz bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom liefen bislang zwei Open-label Phase-II-Studien, in denen insgesamt 168 Patienten den Wirkstoff im 4/2-Schema erhielten, nachdem eine Zytokin-basierte Immuntherapie versagt oder schwere Nebenwirkungen verursacht hatte. Primärer Endpunkt war jeweils das objektive Ansprechen, das sich aus kompletter und partieller Remission zusammensetzt. Diese Zielmarke erreichten in der ersten Studie 40 Prozent von 63 Patienten, in der zweiten 34 Prozent von 105 Studienteilnehmern. Die mittlere Zeit bis zur Progression betrug 8,7 beziehungsweise 8,3 Monate. Das mittlere Gesamtüberleben wurde noch nicht erreicht.

 

Als unerwünschte Arzneimittelwirkungen traten bei jedem zweiten Patienen ein Fatigue-Syndrom auf, jeder Dritte litt an Diarrhö. Neben anderen gastrointestinalen Beschwerden kam es häufig auch zum Fuß-Hand-Syndrom. Zudem sollten Patienten darauf hingewiesen werden, dass sich die Haut gelblich verfärben kann und eine Depigmentierung der Haare möglich ist. Als seltene schwere Nebenwirkungen gelten eine schwere Hypertonie oder eine Thrombozytopenie mit erhöhter Blutungsneigung (häufig: Nasenbluten).

 

Ziconotid

 

Mit Ziconotid kommt erstmals ein Giftstoff aus der marinen Kegelschnecke Conus magus als Arzneimittel auf den europäischen Markt. Das Peptid, ein synthetisches Analogon des ω-Conopeptids MVIIA, wird zur Bekämpfung starker chronischer Schmerzen bei Erwachsenen eingesetzt, die eine intrathekale Analgesie benötigen (Prialt®, Eisai GmbH). Apotheken bestellen das Präparat direkt bei der Firma.

 

Ziconotid ist kein Opioid und interagiert nicht mit Opiatrezeptoren. Vielmehr wirkt das 25-Aminosäuren-Peptid als Antagonist an spannungsabhängigen Calciumkanälen vom N-Typ (NCCB), die in bestimmten neuronalen Zellen und in höchster Dichte im Hinterhorn des Rückenmarks vorkommen. Dort regulieren NCCB die Freisetzung von Neurotransmittern, die an der Schmerzverarbeitung beteiligt sind. Durch Bindung an die Calciumkanäle verhindert der Arzneistoff den Calciumeinstrom in die primären nozizeptiven afferenten Nervenzellen, in der Folge die Freisetzung von Neurotransmittern und letztlich die Weiterleitung des Schmerzsignals ins Gehirn.

 

Das Arzneimittel wird als Dauerinfusion über einen intrathekalen Katheter appliziert, der von einer externen oder intern implantierten Infusionspumpe gespeist wird. Man beginnt mit 2,4 µg/Tag und titriert langsam bis zur erforderlichen Dosis auf. Die Maximalmenge liegt bei 21,6 µg/Tag. Bei etwa drei Viertel der Patienten reichte eine Tagesdosis unter 9,6 µg. Die Analgesie ist reversibel und dosisabhängig.

 

In drei randomisierten placebokontrollierten klinischen Studien wurde Ziconotid bei Patienten mit malignen und nicht-malignen Schmerzen geprüft. In zwei Kurzzeitstudien über fünf bis sechs Tage linderte das Verum die Schmerzen, gemessen mit der visuellen Analogskala der Schmerzintensität (VASPI), deutlich besser als Placebo. Der VASPI-Score verbesserte sich um 51 Prozent unter Verum und um 18 Prozent unter Placebo, in der zweiten Studie um 31 versus 6 Prozent. 48 beziehungsweise 34 Prozent der Patienten sprachen auf Ziconotid an, aber nur 17 beziehungsweise 13 Prozent auf Placebo.

 

Die dritte zulassungsrelevante Studie lief über 21 Tage und schloss Patienten ein, bei denen eine intrathekale Therapie mit anderen Analgetika bereits versagt hatte. Die Dosis wurde langsamer gesteigert und lag zum Schluss deutlich niedriger als in den Kurzzeitstudien. Die Wirksamkeit war geringer, aber auch die Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen. Der VASPI-Score sank bei diesen schwerkranken Menschen um 15 Prozent unter Verum und 7 Prozent unter Placebo.

 

Das Nebenwirkungsprofil der intrathekalen Therapie ist beachtlich. Die in klinischen Langzeitstudien am häufigsten berichteten unerwünschten Effekte waren Schwindel, Übelkeit, Nystagmus, Verwirrtheit, anormaler Gang, Gedächtnis- und Sehstörungen, Kopfschmerz, Erbrechen und Somnolenz. Bislang wurden keine Atemdepression oder Toleranz gegenüber Ziconotid beobachtet.

Giftcocktail aus Kegelschnecken

Die Kegelschnecken, die in der Nähe von Korallenriffen in tropischen und subtropischen Gewässern leben, sind langsame Tiere, ernähren sich aber von schnellen wendigen Fischen. Dabei setzen sie ein hoch wirksames Gift ein. Schwimmt ein Fisch vorbei, schießen sie blitzschnell einen Teil ihres Giftapparats, eine Art Pfeil, auf das Opfer ab. Der Giftcocktail lähmt den Fisch sofort und die Schnecke zieht ihn zur Verdauung in ihren Schlund. Die Gifte der Kegelschnecke sind kleine basische Peptide, sogenannte Conotoxine, die meist aus 13 bis 30 Aminosäuren bestehen. Ihre Zielorte im Organismus sind Rezeptoren und Ionenkanäle. Conotoxine sind hoch affin und hoch spezifisch für bestimmte Zielstrukturen und eignen sich als Leitstrukturen für Medikamente. Mehrere Substanzen werden weltweit erprobt. Ziconotid wurde jetzt von der EMEA zugelassen.

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