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Antivirulenztherapie

Bakterien werden entwaffnet

07.08.2018
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Von Nicole Schuster / Kommunikation, Eintritt in Wirtszelle, Ausschüttung von Toxinen: Es gibt andere Faktoren, an denen man ansetzen kann, um eine Bakterieninfektion zu bekämpfen, als die Vermehrung. An entsprechenden Medikamenten wird derzeit geforscht. Ihr Vorteil: Der Selektionsdruck fällt weg.

Die zunehmende Verbreitung von Resistenzen gegen Antibiotika lässt Forscher nach alternativen Wegen suchen. Ein Ansatz nimmt jene Strukturelemente und Stoffwechselprodukte von Bakterien ins Visier, die ihre Pathogenität ausmachen. »Erreger bilden eine Reihe von sogenannten Virulenzfaktoren aus, um eine Infektion zu etablieren. Das sind zum Beispiel Proteine, mit deren Hilfe sie in Wirtszellen eindringen oder sich gegen das Immunsystem wehren«, sagt Professor Dr. Eva Medina, Leiterin der Abteilung Infektionsimmunologie am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig, gegenüber der Pharmazeutischen Zeitung.

Ein weiteres Beispiel für einen Virulenzfaktor ist die spezielle Kommunikation der Bakterien untereinander, das »Quorum sensing«. Die Erreger geben dazu Signalmoleküle ab und sobald diese eine bestimmte Konzentration erreicht haben, »wissen« die Bakterien, dass nun eine Mindestanzahl von ihnen vorhanden ist. Die darauf folgende Aktivierung bestimmter Gene initiiert die gemeinsame Abgabe von Toxinen oder die Bildung eines Biofilms.

 

Hilfe für das Immunsystem

 

»Antivirulenzmedikamente wirken als Hemmstoffe der Virulenzfaktoren«, sagt Medina. »Durch deren Blockade werden Erreger in ihrer Fähigkeit geschwächt, eine Infektion zu etablieren.« Die Vermehrungsfähigkeit der Bakterien bleibt dabei unbeeinflusst »Durch die Antivirulenztherapie wird das Immunsystem aber in die Lage versetzt, die Infektion mit dem abgeschwächten Erreger besser zu bekämpfen.«

 

Die Vorteile der Antivirulenztherapien sind zahlreich, wie die Expertin bestätigt: »Da die Bakterien nicht abgetötet werden, üben diese Substanzen im Gegensatz zu klassisch wirkenden Antibiotika keinen Selektionsdruck auf den Erreger aus. Daher sollten zumindest theoretisch weniger Resistenzen gegenüber den eingesetzten Substanzen entstehen.« Ebenfalls gegen eine schnelle Resistenzentwicklung spricht, dass der horizontale Gentransfer, mit dem Resistenzen zwischen Bakterienarten ausgetauscht werden können, bei den neuen Therapien keine allzu große Rolle spielen dürfte. Darauf ist zu schließen, weil Virulenzfaktoren oft singulär nur in einer Bakterienspezies vorkommen. Der Einsatz in der Tiermast, der bei Antibiotika die Bildung von Resistenzen und die Ausbreitung von resistenten Bakterien begünstigt, sollte ebenfalls von untergeordneter Bedeutung sein, da die wachstumsfördernde Wirkung bei Antivirulenztherapien vermutlich nicht gegeben ist.

Eine großflächige Anwendung der neuen Wirkstoffe in der Humanmedizin könnte dazu führen, dass Antibiotika gezielter und überlegter eingesetzt werden. Es ist auch anzunehmen, dass das Nebenwirkungspotenzial gering ist. »Da Antivirulenztherapien auf stark erregerspezifische Signalwege und Zielstrukturen abzielen, ist denkbar, dass die negativen Auswirkungen auf den Patienten geringer sind und es auch zu weniger Nebenwirkungen auf das körpereigene Mikrobiom kommt«, so Medina. Den kommensalen Bakterien, etwa der Darmflora, fehlen im Allgemeinen die Virulenzfaktoren der pathogenen Spezies.

 

Neue Waffe gegen multiresistente Keime?

 

Antivirulenztherapien könnten bei Hochrisikopatienten prophylaktisch oder unterstützend bei einer Antibiotikagabe zum Einsatz kommen. Am größten ist der Bedarf neuer Medikamente gegen Erreger, die bereits resistent gegenüber Antibiotika sind. Dazu gehören die auch als ESKAPE bezeichneten multiresistente Bakterien Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa und Enterobacter-Spezies, die gefährliche Infektionen verursachen können. Weiteres Ziel sind Toxin-vermittelte Erkrankungen, die durch Erreger wie Clostridium difficile, Clostridium botulinum, Escherichia coli oder Bacillus anthracis verursacht werden. Auch gegen den Auslöser der Tuberkulose, Mycobacterium tuberculosis, suchen Forscher nach Antivirulenztherapien.

 

Eine Reihe von Wirkstoffen befinden sich in der Entwicklung, einzelne sind bereits zugelassen (siehe Kasten). So werden beispielsweise monoklonale Antikörper entwickelt, die bakterielle Toxine abfangen. Außerdem wird an Small Molecules gearbeitet, die das Quorum sensing stören beziehungsweise die dadurch ausgelöste Genaktivierung. »Ideal wäre es, wenn wir ein breites Wirkspektrum an Antivirulenzmedikamenten entwickeln könnten, um damit die Virulenzfaktoren oder Signalwege, die nicht nur in einem, sondern in verschiedenen Pathogenen vorkommen, zu behandeln. Der optimale Wirkstoff zielt auf Virulenzfaktoren ab, die nicht vom Wirt oder der Infektionsphase abhängen«, sagt die Expertin.

 

Individualisierte Therapie

 

Doch es bleiben Herausforderungen. »Da die Therapien bisher sehr erregerspezifisch sind und kein breites Wirkspektrum haben, erfordert ein effizienter Einsatz eine schnelle Diagnose des infizierenden Pathogens«, erklärt die Biologin. Um auf unterschiedliche, in Überzahl vorhandene oder von verschiedenen Erregerstämmen kommende Virulenzfaktoren zu reagieren, sind zudem möglicherweise eine Vielzahl an Therapien erforderlich. Die Behandlung würde somit aufwendiger und kostenintensiver werden. Weiterhin sind Antivirulenztherapien möglicherweise nicht gegen alle Krankheiten, die ein bestimmtes Pathogen auslöst, wirksam, und sie könnten eine geringere Wirkstärke als Antibiotika haben. »Es hängt schließlich auch vom Wirt ab, wie stark bestimmte Virulenzfaktoren von Krankheitserregern ausgebildet werden. Das könnte eine effektive Anwendung von Antivirulenztherapien ebenfalls limitieren«, sagt Medina. »Möglicherweise müsste die Antivirulenzstrategie für verschiedene Patienten individuell angepasst werden.«

Erste Zulassungen, gefüllte Pipeline

Eine Möglichkeit gegen Virulenzfaktoren vorzugehen, ist der Einsatz monoklonaler Antikörper (mAB). Sie sollen mit spezifischen Bindungsstellen Toxine abfangen oder sich an die Oberfläche der Pathogene anheften. Beispiele sind Raxibacumab und Obiltoxaximab, die gegen das Anthrax-Toxin von Bacillus anthracis wirken. Beide sind von der FDA zugelassene Therapien und werden in Kombination mit Antibiotika angewendet. Auch in der Europä­ischen Union ist ein monoklonaler Antikörper als Antivirulenztherapie auf dem Markt: Bezlotoxumab bindet mit hoher Affinität das Clostridium-difficile-Toxin B und neutralisiert seine Wirkung. Die Substanz erhielt im Januar 2017 unter dem Handelsnamen Zinplava® die Zulassung, ersetzt aber ebenfalls keine Antibiotika-Therapie. Sie dient gemäß der Fachinformation der Rekurrenz-Prävention einer Clostridium-difficile-Infektion bei Erwachsenen mit einem hohen Rekurrenzrisiko.

 

Gegen das von Clostridium botulinum produzierte Botulinum-Neurotoxin (BoNT) der Serotypen A bis G wirkt das vom Pferd gewonnene heptavalente Botulismus-Antitoxin (BAT®), anwendbar bei Kindern und Erwachsenen. Das humane Botulinum-Immunglobulin BabyBIG® dient der Behandlung von Säuglings-Botulismus ausgelöst durch die Toxintypen A und B. Beide Anti­toxine sind durch die FDA zugelassen.

 

Zahlreiche weitere Kandidaten befinden sich in der präklinischen oder klinischen Prüfung.

 

Eine weitere Hürde ist, dass die Therapien dann am stärksten wirken, wenn Bakterien die entsprechenden Virulenzfaktoren ausbilden. »Die Expression ist sowohl von der Phase der Infektion, als auch vom Typ des infizierten Gewebes abhängig. Einige Antivirulenzmedikamente können daher nicht funktionieren, wenn sie in der falschen Phase der Infektion verabreicht werden oder der Erreger in bestimmten infizierten Geweben die Ziel-Virulenzfaktoren nicht ausbildet«, erläutert die Expertin. Es gilt daher, den richtigen Zeitpunkt zur Behandlung abzupassen. Für eine wirkungsvolle Therapie ist somit ein genaues Verständnis, wie und wo die einzelnen Virulenzfaktoren den Krankheitsverlauf beeinflussen, erforderlich.

 

Ohne Antibiotika geht es doch nicht

 

Nicht zuletzt ist zu beachten, dass Antivirulenztherapien nur funktionieren, wenn das Immunsystem des Patienten noch in der Lage ist, die entschärften Bakterien zu beseitigen. Denn anders als Antibiotika töten die neuen Wirkstoffe Erreger nicht ab, sondern schwächen nur ihre Pathogenität. Vor allem bei immunsuppressiven Menschen könnte es daher erforderlich sein, nach Gabe der Antivirulenztherapien mit Antibiotika weiter zu behandeln, um die entwaffneten Bakterien auch wirklich aus dem Körper zu entfernen. »Antivirulenzmedikamente könnten auch in Kombinationstherapien verwendet werden, in denen die Beseitigung des Erregers durch Standardantibiotika vermittelt wird und die durch Virulenzfaktoren verursachten Krankheitssymptome unterdrückt werden. Das könnte zu einer schnelleren Auflösung der Infektion führen, die Therapie verkürzen und damit den Einsatz von Antibiotika reduzieren.« Ganz ohne die klassischen Antibiotika scheint es also auch in Zukunft nicht zu gehen. /

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