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Bictegravir und Velmanase alfa

01.08.2018
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Von Annette Mende und Sven Siebenand / Zwei neue Wirkstoffe sind im Juli auf den deutschen Markt gekommen. Einer davon, der Integrasehemmer Bictegravir, ist in einer neuen HIV-Fixkombination enthalten. Der zweite Neuling ist Velmanase alfa. Dabei handelt es sich um die erste Enzymersatztherapie für Patienten mit Alpha-Mannosidose, einer seltenen lysosomalen Speicherkrankheit.

In der Therapie der HIV-Infektion werden zur Vermeidung von Resistenzen immer mehrere Wirkstoffe, meistens drei, aus mindestens zwei verschiedenen Arzneistoffklassen miteinander kombiniert. Zur Verfügung stehen für die Initialtherapie nukleosidische ­beziehungsweise nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI beziehungsweise NtRTI), nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI), Proteaseinhibitoren (PI) und Integraseinhibitoren (INI). Um die ­Adhärenz zu fördern, sollen laut der deutsch-österreichischen Leitlinie zur antiretroviralen Therapie der HIV-­Infektion bevorzugt Fixkombinationen eingesetzt werden.

 

<typohead type="1">Bictegravir

 

Eine neue solche Fixkombination hat nun die Firma Gilead auf den Markt gebracht: Biktarvy® Filmtabletten enthalten die etablierten Wirkstoffe Emtricitabin (200 mg) und Tenofoviralafenamid (25 mg) zusammen mit dem neuen Arzneistoff Bictegravir (50 mg). Das Präparat kombiniert somit die Wirkprinzipien NRTI (Emtricitabin), NtRTI (Tenofovir) und INI (Bictegravir). Der neue Wirkstoff bindet an das aktive Zentrum des HIV-eigenen Enzyms Integrase und verhindert den Strangtransfer der retroviralen DNA, was auch als Integrase-Strangtransfer-Inhibition (INSTI) bezeichnet wird.

 

Biktarvy ist zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit HIV-1-In­fektion. Sie schlucken einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten eine Filmtablette unzerkaut und ungeteilt. Einschränkungen bestehen hinsichtlich Interaktionen sowie der Leber- und Nierenfunktion: Das neue Präparat darf nicht zusammen mit den CYP-­Induktoren Rifampicin und Johanniskraut eingenommen werden und wird bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml pro min) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht empfohlen.

 

Da mindestens Emtricitabin in die Muttermilch übergeht, sollte Biktarvy in der Stillzeit nicht angewendet werden beziehungsweise die Mutter soll ihr Kind unter der Einnahme nicht ­stillen – eine Empfehlung, die wegen des Übertragungsrisikos ohnehin für alle HIV-infizierten Mütter gilt. In der Schwangerschaft ist abzuwägen, ob der potenzielle Nutzen der Einnahme für die Mutter das potenzielle Risiko für das Kind rechtfertigt, wobei es bislang keine Hinweise auf eine fruchtschädigende Wirkung gibt.

 

Das neue Arzneimittel darf nicht gleichzeitig mit anderen antiretroviralen Mitteln angewendet werden und auch nicht mit Adefovirdipivoxil zur ­Behandlung einer Hepatitis-B-Infektion. Zu beachten ist, dass die Biktarvy-­Komponente Tenofovir ebenfalls gegen Hepatitis B wirkt. Um eine Komplexbildung zu vermeiden, muss zwischen der Einnahme von Magnesium- oder Aluminium-haltigen Antacida oder oralen Eisen­präparaten und Biktarvy mindestens ein Abstand von zwei Stunden ­eingehalten werden.

 

Viele Wechselwirkungen

Bictegravir ist – in unterschiedlicher Ausprägung – ein Substrat von CYP3A, UGT1A1, P-Gp und BCRP. Daraus ergeben sich viele Interaktionsmöglich­keiten. Die Fachinformation enthält deshalb eine mehrseitige Tabelle mit Empfehlungen zur Kombination mit anderen Arzneistoffen.

Für die Zulassung waren die Ergebnisse von vier randomisierten Studien ausschlaggebend, zwei davon mit nicht vorbehandelten Patienten und zwei mit vorbehandelten. An den beiden Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 nahmen insgesamt 1274 therapienaive Patienten teil, die über 48 Wochen einmal täglich entweder mit Biktarvy, ­Dolutegravir 50 mg/Abacavir 600 mg/Lamivudin 300 mg (Triumeq®) oder Dolu­tegravir 50 mg (Tivicay®) plus Emtricitabin 200 mg/Tenofoviralafenamid 25 mg (Descovy®) behandelt wurden. Das neue Präparat war dabei den beiden etablierten Regimen nicht unter­legen: Am Ende des Untersuchungszeitraums lag die Zahl der HIV-1-RNA-Kopien pro ml Blut in der Biktarvy-Gruppe bei 91 Prozent der Teilnehmer unter 50, was in den anderen beiden Gruppen ­jeweils bei 93 Prozent der Teilnehmer der Fall war.

 

Umstellung möglich

 

In den Studien GS-US-380-1844 und GS-US-380-1878 wurde mit insgesamt 1140 Probanden die Umstellung auf Biktarvy getestet. Die Teilnehmer hatten zuvor entweder Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin oder ein Atazanavir- beziehungsweise Darunavir-basiertes Regime erhalten. Auch hier konnte über 48 Wochen die Nicht-Unterlegenheit gezeigt werden: Die Raten an Teilnehmern mit einer HIV-1-RNA-Kopienzahl unter 50 pro ml betrugen unter Biktarvy 94 beziehungsweise 92 Prozent gegenüber 95 beziehungsweise 89 Prozent bei denjenigen, die ihre jeweiligen Therapien fortgeführt hatten. Die häufigsten Nebenwirkungen von Biktarvy waren Kopfschmerzen, Durchfall und Übelkeit.

 

>> vorläufige Bewertung: Analogpräparat

 

<typohead type="1">Velmanase alfa

Alpha-Mannosidose ist eine sehr seltene Erkrankung. Schätzungsweise einer von einer Million Menschen ist von dieser Erbkrankheit betroffen. Verursacht wird die lysosomale Speicherkrankheit durch die genetisch bedingte Abwesenheit oder Fehlfunktion des Enzyms Alpha-Mannosidase. Dieses Enzym ist am Abbau komplexer Zuckermoleküle beteiligt. Die fehlende Aktivität der ­Alpha-Mannosidase führt zur toxischen Akkumulation mannosereicher Oligosaccharide in den Zellen vieler ­Gewebe und Organe.

 

In der ersten Lebensdekade treten bei Betroffenen meist gehäuft Infekte auf. Zudem sind beidseitige Hör­störungen, kognitive Beeinträchtigungen und faziale Dysmorphien, etwa mit Betonung der Stirn und tiefliegender Nasenwurzel, typische Symptome. Die zweite und dritte Lebensdekade ist davon gekennzeichnet, dass die Patienten Polyarthropathien, Ataxie, Muskelschwäche und schwere skeletale Probleme aufweisen, die dann im Verlauf dazu führen, dass die Patienten gangunfähig werden. Auch psychiatrische Erkrankungen sind möglich. Sie treten meist ab dem Pubertäts­alter auf und betreffen etwa ein Viertel aller Patienten.

Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung und den unterschiedlichen Symptomen stellt die Diagnose der Alpha-Mannosidose Ärzte vor eine Herausforderung. Es ist davon auszugehen, dass die Erkrankung bei vielen Patienten nicht diagnostiziert ist. Bei Verdacht auf Alpha-Mannosidose ist eine enzymatische und molekulargenetische Untersuchung möglich. Ratsam ist auch, sich in diesen Fällen an ein Zentrum für lysosomale Speicherkrankheiten zu wenden.

 

Velmanase alfa (Lamzede® 10 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung, Chiesi) ersetzt das fehlende oder nicht funktionsfähige Enzym. Auswirkungen auf irreversible Schäden hat das neue Medikament jedoch leider nicht. Die Enzymersatztherapie ist für die Behandlung von nicht neurologischen Manifestationen bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alpha-Mannosidose zugelassen. Velmanase alfa überwindet nicht die Blut-Hirn-Schranke, sodass das Medikament ­keine Auswirkungen auf neurologische Manifestationen hat.

 

Die Gabe von Velmanase alfa erfolgt als intravenöse Infusion. Die empfohlene Dosierung beträgt 1 mg pro kg Körpergewicht einmal wöchentlich. Die Infusionsdauer sollte mindestens 50 Minuten betragen. Der Arzt kann auch eine langsamere Infusionsgeschwindigkeit anordnen, zum Beispiel zu Beginn der Behandlung oder bei ­vorangegangenen infusionsbedingten Reaktionen. Zudem soll er die Wirkungen der Behandlung mit Velmanase alfa regelmäßig beurteilen. Falls kein klarer Nutzen feststellbar ist, ist in ­Erwägung zu ziehen, die Behandlung abzubrechen.

 

Unter Beobachtung

 

Insgesamt wurden 33 Patienten im ­Alter von 6 bis 35 Jahren mit Velmanase alfa in Studien eingeschlossen. Es wurden klinisch relevante Verbesserungen in krankheitsspezifischen Biomarkern, motorischer Funktion und Lungenfunktion sowie Messungen der Lebensqualität über einen Beobachtungszeitraum von bis zu vier Jahren festgestellt. Lamzede wurde bislang »unter außergewöhnlichen Umständen« zugelassen. Das heißt, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Die europäische Arzneimittelbehörde EMA wird alle neuen Informationen jährlich bewerten und gegebenenfalls die Fach- und Gebrauchsinformationen ändern lassen.

 

Die Fachinformation von Lamzede informiert darüber, dass während der Anwendung geeignete Möglichkeiten zur medizinischen Unterstützung bei etwaigen Überempfindlichkeitsreak­tionen verfügbar sein müssen. Wenn schwere, allergische oder Anaphylaxie-artige Reaktionen auftreten, wird das sofortige Absetzen von Velmanase alfa empfohlen und die medizinischen Standards der Notfallbehandlung sind einzuhalten.

 

Sehr häufig kam es unter Velmanase alfa zu Durchfall, Fieber und Gewichtszunahme. Häufige Nebenwirkungen waren zum Beispiel Kopf- und Gelenkschmerzen sowie Schmerzen in den Extremitäten. Bei Stillenden kann das neue Medikament angewendet werden. In der Schwangerschaft sollte es nur dann zum Einsatz kommen, wenn es unbedingt erforderlich ist.

 

Lamzede ist bei 2 bis 8 °Celsius zu lagern und zu transportieren. Es sollte zudem in der Originalverpackung aufbewahrt werden, um den Inhalt vor Licht zu schützen. /

 

>> vorläufige Bewertung: Sprunginnovation

Kommentar

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Unterschiedlich innovativ

Der erste neue Wirkstoff des Monats Juli, Velmanase alfa, ist eindeutig bei den Sprunginnovationen einzusortieren. Die Alpha-Mannosidose ist eine fortschreitende und beeinträchtigende Erkrankung. Die fehlende Aktivität der Alpha-Mannosidase führt zur ­toxischen Akkumulation von Zuckermolekülen in den Zellen vieler Gewebe und Organe. Die Langzeitprognose der Patienten ist schlecht. Velmanase alfa ist die erste Enzymersatztherapie für die Behandlung von nicht neurologischen Manifestationen bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alpha-Mannosidose. Das neue Medikament hat das Potenzial, den Krankheitsverlauf zu modifizieren und stellt für die Betroffenen daher einen Meilenstein in der Therapie dar.

 

Bictegravir ist dagegen weniger innovativ und bei den Analogpräparaten einzuordnen. Das Wirkprinzip der HIV-Integrasehemmung kennt man schon lange von anderen Arzneistoffen wie Dolu­tegravir, Raltegravir und Elvitegravir. Auch Single-Tablet-Regime für die HIV-Behandlung gibt es schon einige. Bictarvy ist vielmehr als sinnvolle Weiter­entwicklung des Präparats ­Descovy® zu sehen, das Emtricitabin und Tenofoviralafenamid enthält. Das erweitert die therapeutischen Möglichkeiten und kann helfen, die Behandlung von Patienten zu verbessern. Das zeigt, dass auch Analogpräparate ihren Stellenwert haben können.

 

Sven Siebenand,

 

stellvertretender Chefredakteur

 

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