Problemlösungen in der Pharmakotherapie |
 | 21.07.2016 12:24 Uhr |
Von Sebastian Lenhart / Die Therapie einer Depression ist langwierig und nicht immer erfolgreich – trotz einer Vielzahl von Antidepressiva aus verschiedenen Substanzklassen. Was tun, wenn Patienten auf einen Wirkstoff nicht ansprechen oder diesen nicht vertragen? Oder wenn sie ein Rezidiv erleiden? Mit solchen Fragen werden auch Apotheker in der Praxis konfrontiert.
Depression hat immer Saison. Die oft berichtete Häufung von Selbsttötungen rund um Weihnachten ist ein Mythos. Tatsächlich sinkt die Suizidrate in dieser Zeit; im Frühling und Sommer nehmen sich mehr Menschen das Leben als im Winter (1, 2, 3). Doch auch für depressive Patienten ohne Suizidgedanken sind Antidepressiva angezeigt. Doch das »richtige« Medikament zu finden, ist keineswegs trivial.
Sicher wirksam?
Nimmt der Patient seine Medikamente wirklich ein? Mangelnde Adhärenz ist der häufigste Grund, warum Antidepressiva nicht wirken.
Foto: AOK
Wie schwer die Symptome einer Depression sind (Kasten), entzieht sich der körperlichen Untersuchung. Statt Stethoskop und Kernspin kommen andere klinische Instrumente zum Einsatz, meist in Form von Fragebögen, mit denen die Empfindungswelt des Patienten systematisch abgefragt wird. Ein Beispiel ist die erstmals 1960 publizierte Hamilton-Skala (Hamilton rating scale for depression, HAMD) (4). Das Ergebnis der Befragung wird als Zahlenwert ausgedrückt, dessen Veränderung während der Therapie deren Wirksamkeit einschätzen lässt.
In klinischen Studien spricht man von einem Ansprechen auf die antidepressive Therapie (Response), wenn sich dieser Wert um mindestens die Hälfte verbessert. In klinischen Studien sprechen 50 bis 60 Prozent der Patienten auf ein Verum an, 25 bis 35 Prozent auf Placebo. Dabei ist der Unterschied in der Ansprechrate bei leichten Depressionen statistisch nicht nachweisbar und wird mit der Schwere der Depression größer (5). Je schwerer die Depression, umso mehr waren Antidepressiva den Placebos überlegen.
Da viele Substanzklassen mit verschiedenen pharmakologischen Angriffspunkten antidepressiv wirksam sind, gelten die zugrundeliegenden Mechanismen als nicht vollständig geklärt (Tabelle 1). Es ist daher unmöglich vorherzusagen, ob ein Patient auf ein bestimmtes Medikament ansprechen wird.
Unterschiede in der Wirkstärke werden in der Fachwelt kontrovers diskutiert. Von zwei hochwertigen Metaanalysen aus klinischen Studien fand die eine eine hohe Wirkstärke von Mirtazapin, Escitalopram, Sertralin und Venlafaxin, die andere jedoch keinen klinisch relevanten Unterschied (6, 7). Die medizinische Grundversorgung, also auch die öffentliche Apotheke betreffend, fanden sich in einer Netzwerk-Metaanalyse, bei der die Studienergebnisse zu mehreren Wirkstoffen in ein statistisches Verhältnis zueinander gesetzt werden, ebenfalls keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den verschiedenen Substanzklassen (8).
Zur Diagnose einer depressiven Störung und ihrer Schweregradbestimmung müssen mindestens zwei Hauptsymptome über mindestens zwei Wochen anhalten.
Hauptsymptome:
Zusatzsymptome:
Auswahl nach Nebeneffekten
Antidepressiva unterscheiden sich in ihren Nebenwirkungen und pharmakokinetischen Interaktionsmöglichkeiten. Beispielsweise sind Sertralin und Paroxetin selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRI), aber nur Paroxetin ist ein sehr starker Inhibitor von CYP2D6. Die Wahl des Antidepressivums erfolgt also nicht nach dessen Wirkstärke, sondern sollte auf dem Nebenwirkungs- und Interaktionsprofil beruhen.
Die lange verwendeten trizyklischen Antidepressiva (TZA) wie Amitriptylin haben in der Regel aufgrund ihrer anticholinergen und sedierenden Effekte mehr Nebenwirkungen als neuere Wirkstoffe. Dafür sind TZA ausgiebig untersucht und es wurde – im Gegensatz zu anderen Antidepressiva – eine Dosis-Wirkungs-Korrelation festgestellt (9). Eine Plasmaspiegelbestimmung bei anderen Substanzklassen dient nur dem Ausschluss von supra- oder subtherapeutischen Konzentrationen.
| Substanzklasse | Vertreter (Beispiele) |
|---|---|
| Trizyklika (TZA), nicht-selektive Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren (NSMRI) | Amitriptylin, Doxepin, Trimipramin, Opipramol |
| selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SSRI) | Citalopram, Sertralin, Fluoxetin, Paroxetin |
| Serotonin-Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SNRI) | Venlafaxin, Duloxetin, Milnacipran |
| Selektiver Dopamin und Noradrenalin-Reuptake-Inhibitor (SDNRI) | Bupropion |
| Alpha2-Antagonisten, Tetrazyklika, noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva (NaSSA) | Mirtazapin, Mianserin |
| Melatonin-Rezeptoragonisten | Agomelatin |
| Monoaminoxidase-Inhibitoren | Tranylcypromin (irreversibel), Moclobemid (reversibel) |
| Stimmungsstabilisierer | Lithium |
| Phytopharmaka | Johanniskraut-Extrakt |
Response, Remission und Rezidiv
Depressionen verlaufen in Episoden (Grafik). Die Symptome treten für einen begrenzten Zeitraum auf und lassen bei etwa einem Drittel der Patienten auch ohne Pharmakotherapie langsam nach. Die Zeit bis zur Remission (Nachlassen bis hin zur Beschwerdefreiheit) beträgt etwa ein halbes Jahr. Antidepressiva können diesen zeitlichen Verlauf nur geringfügig beschleunigen. Sie sorgen jedoch dafür, dass mehr Patienten eine Remission erleben.
Das Dosis-Regime einer antidepressiven Pharmakotherapie ist zweiphasig. Einer Aufdosierungsphase, in der häufig eine niedrigere Anfangsdosis gegeben wird, folgt eine Phase der therapeutischen Standarddosis. Diese soll in der Regel für vier Wochen, bei älteren Patienten sechs Wochen angewendet werden. Erst danach soll das Ansprechen oder Nicht-Ansprechen beurteilt werden. Eine frühe Response (Besserung um mindestens 50 Prozent) scheint auf einen günstigen Verlauf hinzuweisen (10).
Antidepressiva haben also eine ausgeprägte Wirklatenz. Es ist auch in der Apotheke ungemein wichtig, den Patienten darüber und über die zu erwartenden Nebenwirkungen aufzuklären. Meist treten Nebenwirkungen – wie Übelkeit unter SSRI – bereits kurz nach der Einnahme auf, während die stimmungsaufhellende Wirkung auf sich warten lässt. Ebenfalls wichtig: Die »Wartezeit« beginnt erst, wenn die Standarddosis erreicht ist. Daher sollte das Aufdosieren so kurz sein, wie es die Verträglichkeit erlaubt. Apotheker, die diese Zusammenhänge verstehen, können eine wichtige Rolle bei der Begleitung der Patienten übernehmen, da sie traditionell die ersten Ansprechpartner bei Nebenwirkungen und Klagen über Arzneimittel sind.
Respondiert ein Patient innerhalb der ersten vier Wochen unter Standarddosis, wird die Therapie bis zur Remission weitergeführt. Es schließt sich eine Erhaltungstherapie an, um die Remission zu stabilisieren (Grafik Mitte). Dazu nimmt der Patient das Antidepressivum in unveränderter Dosis über vier bis neun Monate weiter ein. Wird die Dosis verringert, steigt das Risiko für einen Rückfall in die Depression. Das Rückfallrisiko kann durch die Erhaltungstherapie um bis zu 70 Prozent gesenkt werden (5).
Nach dieser Zeit kann das Antidepressivum in der Regel abgesetzt werden. Aber möglichst nicht abrupt, da Absetzsymptome – einige Autoren halten bei SSRI den Begriff »Entzugssymptom« für treffender (11) – auftreten können. Zu den typischen Absetzsymptomen zählen Schweißausbrüche, Kopfschmerzen, Übelkeit, Schlafstörungen, Angst und Unruhe. Die Fachinformationen widmen dem Absetzen eigene Abschnitte mit Beschreibungen der Symptome und Vorschlägen zum Prozedere. Meist wird geraten, das Antidepressivum schrittweise über mehrere Wochen abzusetzen. Treten die beschriebenen Symptome auf, soll meist die zuletzt gegebenene Dosis wieder eingenommen werden.
Zeigt der Patient nach Beendigung der Erhaltungstherapie keine Symptome mehr, kann man von einer vollständigen Genesung sprechen. Wenn danach erneut Beschwerden auftreten, handelt es sich um eine Wiedererkrankung oder ein Rezidiv (Grafik rechts). Leider rezidivieren mehr als die Hälfte der Patienten; sie erleben im Lauf des Lebens etwa vier bis sechs depressive Episoden (5).
Erkrankungsphasen und Behandlungsabschnitte bei unipolarer Depression; modifiziert nach (5)
Rezidivprophylaxe: wann und wie
Ob eine prophylaktische Gabe von Antidepressiva zur Rückfallverhindungerung angezeigt ist, entscheiden Schwere und Geschwindigkeit der bisherigen Rezidive, wobei besonders die Suizidalität eine Rolle spielt. Ohne Suizidalität wird die Dosis der vorangegangenen Erhaltungstherapie weiterverordnet, meist für einen Zeitraum von zwei Jahren.
Bei Suizidgefahr kann eine Langzeitmedikation mit Lithium erwogen werden. Bisher ist nur für Lithium nachgewiesen, dass es die Suizidneigung bei Patienten mit unipolarer Depression signifikant vermindert.
Zur Verringerung der Rezidivhäufigkeit scheint Lithium genau so wirksam zu sein wie andere Antidepressiva, ist diesen jedoch nicht sicher überlegen (12). Generell ist Lithium zur Rezidivprophylaxe daher als Mittel der zweiten Wahl zu sehen, wenn Antidepressiva nicht wirksam waren. Hat der Patient früher bereits einen Suizidversuch unternommen, soll die Möglichkeit einer Lithiumtherapie genau geprüft werden (5).
Zur Wirksamkeit der Rezidivprophylaxe liegen meist nur Zwei-Jahres-Daten vor. Wie sich das Rezidivrisiko bei längerer Therapiedauer entwickelt, ist unklar.
Was tun bei Non-Response?
Wurde die Standarddosis erreicht und tritt nach vier Wochen keine Besserung ein, kann dies verschiedene Gründe haben. Leider ist der häufigste Grund eine mangelnde Therapietreue oder Adhärenz.
Etwa die Hälfte aller Patienten unter Langzeittherapie nimmt die Medikation nicht korrekt ein (13). Dies trifft für Antidepressiva vermutlich besonders zu, weil Vorurteile gegenüber Psychopharmaka weitverbreitet sind und aufgrund der Wirklatenz Nebenwirkungen schneller gespürt werden als die Hauptwirkung. Zudem wissen Laien meist nicht, dass Arzneistoffe erst den Steady-State erreichen, sich also im Körper anreichern müssen, bevor sie wirken können. Aus der Selbstmedikation, zum Beispiel mit Analgetika oder Antihistaminika, sind Patienten eine rasche Wirkung gewöhnt. Hier kann der Apotheker aufklären und beraten.
Viele Antidepressiva können die QT-Zeit verlängern. Eine sorgfältige Überwachung ist notwendig.
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Ist von Adhärenz auszugehen, können subtherapeutische Serumspiegel auch aus pharmakokinetischen Gründen vorliegen. Nahezu alle Antidepressiva werden ausgiebig verstoffwechselt, häufig unter Beteiligung des Cytochrom P450-Enzyms (CYP) 2D6, dessen Aktivität aufgrund der individuellen Genetik unterschiedlich stark ausgeprägt ist. Auch das Geschlecht scheint eine Rolle zu spielen, da Frauen meistens höhere Serumspiegel haben als Männer (14). Das Körpergewicht hingegen beeinflusst den Spiegel anscheinend nur unwesentlich (15).
Eine Bestimmung der Serumspiegel mittels therapeutischem Drug-Monitoring (TDM) kann eine subtherapeutische Konzentration von Antidepressiva aufspüren und dazu beitragen, diejenige Dosierung zu finden, die der Patient zum Erreichen des therapeutischen Bereichs benötigt. TDM ist die einfachste Möglichkeit, pharmakokinetischen Störungen zu begegnen.
Auch ohne Spiegelkontrolle kann eine Dosiserhöhung bei manchen Substanzen von Vorteil sein, wobei immer die individuelle Verträglichkeit entscheiden sollte. Für die trizyklischen Antidepressiva, Venlafaxin und Tranylcypromin ist der Nutzen einer Dosiserhöhung bei Non-Response belegt. Bei den häufig verordneten SSRI – Citalopram ist das mit Abstand am häufigsten verordnete Antidepressivum (Tabelle 2) – ist eine Steigerung über die Standarddosis hinaus jedoch unnütz und könnte sogar ein schlechteres Ansprechen zur Folge haben (16).
Kombinationstherapien können hilfreich sein, wenn die Erkrankung resistent gegenüber bisherigen Therapien war. Auch hier ist die Datenlage dünn. Nur für die Kombination von Mirtazapin oder Mianserin mit SSRI/SNRI oder TZA wurde gezeigt, dass sie wirksamer sind als Monotherapien (5). Es gibt keine Empfehlung für die Kombination von mehr als zwei Antidepressiva.
Mianserin und Mirtazapin sind beides tetracyclische Antidepressiva, die den präsynaptischen α2-Adrenozeptor blockieren und an verschiedene serotoninerge Rezeptoren binden. Mianserin wird nur noch selten verordnet, da es Leukopenien bis hin zur Agranulozytose auslösen kann. Daher sind in den ersten Behandlungsmonaten Überprüfungen des weißen Blutbilds gefordert. Im Jahr 2014 wurden nur eine Million Tagesdosen Mianserin verordnet, von Mirtazapin hingegen 174 Millionen (18). Somit ist dieses das am dritthäufigsten verordnete Antidepressivum.
Auch unter Mirtazapin können Knochenmarkdepression und Agranulozytosen auftreten, jedoch sind diese Nebenwirkungen sehr selten. Man sollte daher auf Symptome wie Fieber, Halsschmerzen, Schleimhautläsionen und andere Infektionszeichen achten. Beim Auftreten dieser Symptome schlägt die Fachinformation einen Abbruch der Behandlung und die Anfertigung eines Differenzialblutbildes vor. Sehr häufig kann Mirtazapin den Appetit verstärken und zu Gewichtszunahme führen, was sowohl zu Problemen bei der Adhärenz als auch zur Manifestation eines Diabetes führen kann. Wegen der starken antihistaminergen Qualität wirkt es außerdem sedierend.
Mirtazapin wird über mehrere CYP-Enzyme verstoffwechselt (1A2, 2D6 und 3A4), wobei Interaktionen nur mit starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 beschrieben wurden. Bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist die Elimination von Mirtazapin verlangsamt.
Wechseln, kombinieren oder augmentieren?
Führen Compliance-Sicherung und eventuell Dosiserhöhung nicht zum Ansprechen, sollte eine Therapieänderung überlegt werden. Es gibt drei Möglichkeiten:
Der Wechsel (»Switchen«) der Substanz(klasse) ist eine der häufigsten Reaktionen auf ein Nicht-Ansprechen, auch wenn es dafür keine gute Evidenz gibt. In einer Metaanalyse von drei Studien, die das Switching untersuchen, zeigte sich kein signifikanter Vorteil zwischen dem Weiterführen der bisherigen Therapie und dem Wechsel auf ein anderes Antidepressivum (17). In der aktuellen Leitlinie ist der Wechsel des Medikaments bei Nicht-Ansprechen daher nicht die Option erster Wahl. Lange Aneinanderreihungen immer neuer Antidepressiva sollen vermieden werden (5). Dabei ist das Risiko von Wechselwirkungen zu bedenken: Antidepressiva sollen über mehrere Wochen abgesetzt und üblicherweise schrittweise eindosiert werden. Manchmal überlappen sich diese beiden Vorgänge.
Die Halbwertszeit von Antidepressiva schwankt interindividuell stark, wobei auch pharmakokinetische Interaktionen möglich sind. Beispielsweise sind Paroxetin, Fluoxetin und Bupropion starke Inhibitoren von CYP2D6 und können zu deutlichen Spiegelanstiegen von CYP2D6-Substraten wie Amitriptylin oder Desipramin führen. Fluoxetin hat für ein Switching noch zusätzlich den Nachteil eines ungewöhnlich langsamen Abbaus. Seine Halbwertszeit und die seines ebenfalls aktiven Metaboliten liegen bei vier bis sechs beziehungsweise vier bis 16 Tagen, sodass auch fünf bis sechs Wochen nach der letzten Einnahme noch wirksame Substanz im Körper zirkuliert.
Auch pharmakodynamische Interaktionen sind nicht zu vernachlässigen. So haben viele Antidepressiva ein Potenzial, die QT-Zeit zu verlängern. Dies führt beispielsweise bei Citalopram zu Kontraindikationen mit nahezu allen anderen Antidepressiva. Auch kann die Gabe mehrerer serotoninerger Arzneimittel das Auftreten eines Serotonin-Syndroms begünstigen. Aus diesem Grund dürfen Monoaminoxidase (MAO)-Inhibitoren nicht zusammen mit anderen (serotoninergen) Antidepressiva kombiniert werden.
Bei der Umstellung von einem Antidepressivum auf einen MAO-Inhibitor ist eine Auswaschphase einzuhalten, die sich an der Halbwertszeit des Antidepressivums orientiert, in der Regel zwei Wochen. Eine entsprechende Karenzperiode ist auch bei der Umstellung vom irreversiblen MAO-Hemmer Tranylcypromin auf andere Antidepressiva nötig, nicht aber bei dem reversiblen Hemmer Moclobemid.
Wann kann der Erfolg des Wechsels beurteilt werden? Auch hier gilt: erst die Standarddosierung erreichen und dann die Wirklatenz von vier Wochen abwarten. Die Vorteile des Switchings liegen in der üblicherweise besseren Adhärenz und dem günstigerem Interaktionsprofil, besonders wenn der Patient weitere Arzneimittel einnimmt.
Augmentation
Ein Problem vieler Antipsychotika: Die Patienten nehmen teils erheblich zu.
Foto: Shutterstock/Jenny Sturm
Bei der sogenannten Augmentation werden Nicht-Antidepressiva zur Verbesserung des Ansprechens hinzugefügt. Dies erfolgt meist mit Lithium oder Neuroleptika (Antipsychotika) der zweiten Generation (»Atypika«).
Am besten ist die Augmentation mit Lithium untersucht. Nach dem Erreichen therapeutischer Lithiumspiegel sollte der Patient mindestens zwei bis vier Wochen beobachtet werden. Spricht er auf die Augmentation an, soll die Therapie für mindestens sechs Monate fortgeführt werden. Tritt keine Response ein, soll Lithium wieder abgesetzt werden.
Auch Lithium kann das Risiko eines Serotonin-Syndroms erhöhen. Es ist nur unter Vorsicht bei Patienten anzuwenden, die eine angeborene QT-Verlängerung haben oder andere Arzneimittel einnehmen, die das QT-Intervall verlängern können. Die Leitlinie rät, die Augmentation nur in psychiatrischen Facharztpraxen einzusetzen.
Neben Lithium ist in Deutschland nur noch das atypische Antipsychotikum Quetiapin zur Augmentation zugelassen. In der Literatur finden sich zwar positive Hinweise auf die augmentierende Wirkung der Atypika Aripiprazol, Olanzapin und Risperidon, jedoch sind deren Sicherheit und Nutzen nicht abschließend geklärt. Für alle gilt: Bisher wurde noch keine positive Auswirkung auf die Lebensqualität der Patienten nachgewiesen und die Dauer der Studien war mit vier bis maximal zwölf Wochen für eine Depression zu kurz (19).
Im Allgemeinen ist die Augmentation mit Neuroleptika mit zusätzlichen Nebenwirkungen verbunden, vornehmlich Sedierung und Gewichtszunahme. Die Wirkstoffdosis zur Augmentation ist geringer als bei der Behandlung einer Schizophrenie. Aufgrund der Nebenwirkungen wird dazu geraten, die niedrigste wirksame Dosis zu verwenden. Für Quetiapin bedeutet das, dass der Patient in der Regel 150 mg und maximal 300 mg in retardierter Form vor dem Schlafengehen einnehmen soll. Im Vergleich dazu beträgt die empfohlene Tagesdosis bei Schizophrenie 600 mg retardiertes Quetiapin pro Tag, in Einzelfällen 800 mg.
Quetiapin inhibiert und induziert keine CYP-Enzyme, ist aber selbst ein sehr empfindliches Substrat von CYP3A4. Daher ist die Kombination mit starken CYP3A4-Hemmern wie Clarithromycin, Ritonavir oder Fluconazol kontraindiziert. Werden starke Induktoren von CYP3A4 wie Carbamazepin oder Rifampicin gegeben, ist ein drastischer Spiegelabfall bis zur Wirkungslosigkeit möglich. Auch Quetiapin soll wegen seines Potenzials, die QT-Zeit zu verlängern, nur mit Vorsicht mit Substanzen kombiniert werden, die das QT-Intervall verlängern können. Quetiapin war mit 54 Millionen verordneten Tagesdosen in 2014 das am häufigsten verschriebene atypische Antipsychotikum (18).
Es gibt begrenzte Daten zur Wirksamkeit anderer Substanzen zur Augmentation, zum Beispiel Schilddrüsen- und Sexualhormone, Antiepileptika oder Psychostimulanzien. Die Daten reichen nicht für eine klare Empfehlung aus. Die Sicherheit im Routineeinsatz ist nicht geklärt.
Sebastian P. Lenhart studierte Pharmazie an der Ludwig-Maximilians-Universität München und erhielt 2012 die Approbation als Apotheker. Seitdem ist er als Apotheker auf Station in den kbo-Isar-Amper-Kliniken tätig. Seine Aufgabe ist die Konzeption, Ausführung und Prüfung interdisziplinärer klinisch-pharmazeutischer Arbeit. Zudem arbeitet er in allen Bereichen der Krankenhauspharmazie mit. Mitte 2016 schloss er die Weiterbildung zum Fachapotheker für Klinische Pharmazie ab. Lenhart engagiert sich als Referent zum Thema Medikationsanalyse in den Münchner Qualitätszirkeln sowie bei Apothekertag und Begleitendem Unterricht der Bayerischen Landesapothekerkammer.
Sebastian Peter Lenhart
Drygalski-Allee 118, Apt 12/20
81477 München
E-Mail: lenhart.sebastian@gmail.com
Auf einen Blick
Die unipolare Depression wird medikamentös üblicherweise mit einem Antidepressivum in Monotherapie für einen begrenzten Zeitraum behandelt. Die Auswahl des Arzneistoffs erfolgt anhand des Nebenwirkungs- und Interaktionsprofils. Eine Einteilung nach Wirksamkeit gibt es bei Antidepressiva nicht.
Nach Erreichen der jeweiligen Standarddosis muss die Wirklatenz von mindestens vier Wochen abgewartet werden. Bei einem Ansprechen auf die Therapie wird diese für sechs bis neun Monate in unveränderter Dosis fortgeführt. Bei Nicht-Ansprechen sollten Adhärenz und eventuell die Serumspiegel des Antidepressivums überprüft werden. Bei einigen Antidepressiva kann eine Dosiserhöhung vorteilhaft sein, zum Beispiel bei TZA, Tranylcypromin und Venlafaxin. Bei SSRI ist eine Erhöhung der Dosis hingegen nicht sinnvoll.
Sind diese Möglichkeiten der Therapieoptimierung ausgeschöpft, ist der Wechsel der antidepressiven Monotherapie nach aktueller Leitlinie nicht die erste Wahl. Jeder Wechsel sollte schrittweise und unter Rücksicht auf mögliche Interaktionen erfolgen.
Für eine Augmentation der Therapie bei Non-Response sind Lithium und niedrig dosiertes Quetiapin zugelassen, wobei der Lithiumeinsatz dem erfahrenen Facharzt vorbehalten sein sollte. Dabei ist das Nebenwirkungsprofil von Quetiapin und Lithium zu bedenken. Bei der Kombination von zwei Antidepressiva gilt nur die mit Mirtazapin/Mianserin und SSRI/SNRI oder TZA als belegt. /
Literatur
Weitere Literatur beim Verfasser
