Ersatzgen aktivieren |
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05.07.2017 09:40 Uhr |
Von Kerstin A. Gräfe, Frankfurt am Main / Ab dem 3. Juli ist in Deutschland erstmals eine medikamentöse Option zur Behandlung der genetisch bedingten Erkrankung spinale Muskelatrophie (SMA) auf dem Markt. Das Antisense-Oligonukleotid Nusinersen gleicht den Gendefekt annähernd aus, indem es ein Ersatzgen aktiviert. In den Studien erhöhte Spinraza® signifikant das ereignisfreie Überleben sowie das Gesamtüberleben.
»Die spinale Muskelatrophie ist inzwischen die häufigste, genetisch bedingte Todesursache im Kindesalter«, sagte Professor Dr. Jan Kirschner vom Universitätsklinikum Freiburg auf der Zulassungspressekonferenz in Frankfurt am Main. Etwa 50 bis 60 Prozent der Betroffenen litten an der schweren, infantilen Form, so der Neuropädiater. Bei ihnen zeigten sich die Symptome der Muskelerkrankungen bereits im Säuglingsalter. Betroffene Kinder erlangen nie die Fähigkeit, den Kopf zu heben oder ohne Hilfe zu sitzen und erreichen nur mit künstlicher Beatmung ein Alter von mehr als zwei Jahren. Patienten mit späterem Krankheitsbeginn, etwa 30 bis 40 Prozent der SMA-Betroffenen, erlernen zwar die meisten motorischen Fähigkeiten, verlieren sie aber im Laufe ihres Lebens wieder.
Mangel an SMN-Protein
Die Erkrankung wird durch einen Mangel an SMN-Protein verursacht. Das Akronym steht für Survival-of-Motor-Neuron. Ohne das Protein können Motoneuronen nicht überleben. In der Folge können die Muskeln nicht mehr innerviert werden und es kommt zur Muskelschwäche und zum Muskelschwund. Ursache für das SMN-Defizit ist ein genetischer Defekt im SMN1-Gen. Zu einem Bruchteil kann das Isomer SMN2 den Mangel ausgleichen. Es unterscheidet sich von SMN1 in einer Base, was zur Folge hat, dass nur etwa 10 Prozent funktionsfähiges SMN-Protein gebildet werden. »Die SMA ist also keine Krankheit, die sich durch einen kompletten Verlust des SMN-Proteins auszeichnet«, machte Kirschner deutlich. Interessanterweise besitzen Menschen eine unterschiedliche Anzahl an SMN2-Genkopien: zwischen 1 und 8. In der Regel korreliere eine höhere Anzahl mit einer schwächeren Krankheitsausprägung.
Um den Wirkmechanismus von Nusinersen zu verstehen, muss man den Transkriptionsvorgang des SMN2-Gens ein wenig intensiver beleuchten: Durch den Austausch eines Grundbausteins in der DNA, im Exon 7 des SMN2-Gens, wird zu 90 Prozent eine messenger-RNA (m-RNA) produziert, in der das Exon 7 fehlt. Das führt zu dem bereits erwähnten Funktionsverlust des daraus gebildeteten SMN-Proteins. Modifizierte komplementäre RNA-Moleküle (Antisense-Oligonukleotide) haben das Ziel, direkt in diesen Spleißvorgang einzugreifen. Im Fall von Nusinersen bedeutet das, dass das Antisense- Oligonukleotid das Spleißen der prä-messenger-RNA des SMN2-Gens moduliert und dadurch den Verlust des Exon 7 verhindert. In der Folge kann in größeren Mengen vollständiges und funktionsfähiges SMN-Protein gebildet werden.
Verbesserte Motorik
Die Zulassung basiert auf den Studien ENDEAR und CHERISH. In ENDEAR, an der 121 Säuglinge mit infantiler SMA teilnahmen, war der Prozentsatz der Kinder, die einen vorab definierten »Meilenstein« in der Entwicklung der motorischen Funktionen erreichten, unter Nusinersen signifikant höher als unter Placebo. Meilensteine der motorischen Entwicklung waren zum Beispiel Kopfkontrolle, Sitzen und Krabbeln sowie die Fähigkeit, sich von der Rücken- in die Bauchlage und umgekehrt zu drehen. Zudem senkte das Antisense-Nukleotid das Sterberisiko um 47 Prozent. Die Studie wurde aufgrund der positiven Ergebnisse vorzeitig abgebrochen. In der noch laufenden unverblindeten Verlängerungsstudie SHINE bekommen nun alle Patienten die Verum-Medikation.
Auch bei SMA-Patienten mit späterem Krankheitsbeginn führte Nusinersen zu einer signifikanten Verbesserung der motorischen Fähigkeiten (CHERISH-Studie). Die häufigsten Nebenwirkungen waren in beiden Studien Infektionen der oberen und unteren Atemwege sowie Verstopfung. »Das entspricht den in der SMA-Population generell zu erwartenden Ereignissen«, sagte Kirschner.
Lumbalpunktion in Wirbelkanal
Eine Zwischenauswertung der Studie NURTURE weist darauf hin, dass Nusinersen bei Kindern, die zwar noch symptomfrei sind, aber eine genetisch gesicherte SMA-Diagnose aufweisen, zu einer mit gesunden Kindern vergleichbaren Entwicklung führen kann. Die 20 Neugeborenen, die mit der Therapie in der Regel noch im ersten Lebensmonat begonnen hatten, erreichten motorische Meilensteine und entwickelten sich im Allgemeinen altersgemäß. Entferntes Ziel sei es, die Testung auf SMA in das Neugeborenen-Screening aufnehmen zu lassen, so Kirschner.
Nusinersen wird intrathekal per Lumbalpunktion direkt in den Liquorraum des Wirbelkanals der Wirbelsäule appliziert. Laut Dr. Steffen Wagner, Geschäftsführer der deutschen Biogen-Niederlassung in Ismaning, ist Nusinersen ab dem 3. Juli auf dem deutschen Markt verfügbar. Die Kosten für die Erhaltungstherapie mit drei Spritzen ab dem zweiten Jahr beliefen sich auf jährlich 270 000 Euro. Die Größenordnung befinde sich im Rahmen der Preise für vergleichbare Arzneimittel für seltene Erkrankungen, betonte Wagner. /
