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Cyclodextrine

Molekulare Zuckertüten für Arzneistoffe

23.06.2008
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Cyclodextrine

Molekulare Zuckertüten für Arzneistoffe

Von Sandra Klein und Thomas Zöller

 

Cyclodextrine wurden vor mehr als 100 Jahren entdeckt, sind aber aktueller denn je. Besonders ihre Derivate stellen interessante Hilfsstoffe dar, die nicht nur in der Arzneimittelentwicklung, sondern auch im täglichen Leben eine wichtige Rolle spielen. Die molekularen Zuckertüten bieten in ihrem Inneren Raum für Arzneistoffe.

 

Kohlenhydrate bilden eine umfangreiche Klasse von Naturstoffen und die Grundlage allen Lebens. Sie kommen in jeder pflanzlichen und tierischen Zelle vor und stellen mengenmäßig den größten Anteil der organischen Verbindungen auf der Welt dar. Zusammen mit ihren Derivaten sind sie fester Bestandteil des täglichen Lebens und des pharmazeutischen Alltags. Als nachwachsende Rohstoffe stehen sie in fast unbegrenzten Mengen und relativ kostengünstig zur Verfügung.

 

Bereits Mitte des 19. Jahrhunderts eröffnete Emil Fischer mit der Aufklärung der Glucosestruktur erste tiefere Einblicke in das faszinierende Gebiet der Kohlenhydratchemie. In den folgenden Jahrzehnten wuchsen die Erkenntnisse über die Vielfalt der Mono-, Di-, Oligo- und Polysaccharide, deren Erzeugung und Aufarbeitung immens. Auch die Zahl der möglichen Einsatzgebiete im pharmazeutischen Bereich nahm zu; heute gibt es eine Fülle von Kohlenhydrat-haltigen Darreichungsformen. Eine weitere Klasse von Kohlenhydrat-Hilfsstoffen, die Cyclodextrine (CD), wurde jedoch erst wesentlich später entdeckt.

 

Fast 100 Jahre Forschung

 

1891 stieß der französische Wissenschaftler A. Villiers bei der Fermentierung von Stärke erstmals auf zyklische Oligomere. Es gelang ihm, aus dem bakteriellen Verdauungsprodukt von 1 kg Stärke wenige Gramm einer kristallinen Substanz zu isolieren, die sich scheinbar nicht durch Säuren hydrolysieren ließ und auch keine reduzierenden Eigenschaften zeigte. Nachdem Villiers die Zusammensetzung des bakteriellen Abbauprodukts als (C6H10O5)2 x 3 H2O bestimmt hatte, schloss er daraus, dass es sich um ein Dextrin handeln müsse. Dieses nannte er »Cellulosine«.

 

Anfang des 20. Jahrhunderts charakterisierte der österreichische Mikrobiologe Franz Schardinger das Abbauprodukt näher. Er fand heraus, dass es sich bei Villiers »Cellulosine« nicht um eine Einzelsubstanz, sondern um zwei zyklische Oligomere handelt, die von Bacillus macerans produziert werden. Komponente A komme in relativ geringer Menge vor, während Komponente B im Oligosaccharidgemisch überwiege (1). Er nannte diese Komponenten zunächst »kristalline Dextrine A und B«, später »α-Dextrin und β-Dextrin«. In den folgenden Jahren legte Schardinger den Schwerpunkt seiner Forschung auf die Erschließung alternativer Ressourcen zur Gewinnung solcher Dextrine. Mithilfe von bakteriellen Enzymen konnte er Dextrine aus Kartoffel-, Reis- und Weizenstärke, also Grundstoffen, die weltweit in großen Mengen verfügbar sind, gewinnen. Mit dieser Entdeckung legte er den Grundstein für eine intensive Forschung auf dem Gebiet der Cyclodextrine.

 

1935 bekam die Stoffgruppe Zuwachs. Das γ-Cyclodextrin (2, 3) komplettierte die Gruppe der bedeutendsten natürlichen CD. Zur gleichen Zeit entstand eine einheitliche Nomenklatur, die sich einzig und allein an der Zahl der zu einem Ring verbundenen Glucoseeinheiten orientiert und bis heute gilt. Je nach deren Anzahl erhalten die Verbindungen einen griechischen Buchstaben als Präfix: α (sechs), β (sieben), γ (acht) und δ (neun). Letzteres hat jedoch ebenso wie die »Large-ring-Cyclodextrins«, die aus bis zu 35 Glucose-Untereinheiten bestehen, niemals wirkliche Bedeutung erlangt.

 

Bei den Dextrinen handelt es sich um α-1-4 verknüpfte Glucose-Einheiten, die einen inneren Hohlraum bilden (2). Hierin können chemisch labile Moleküle eingeschlossen und so entweder stabilisiert oder destabilisiert werden. Interaktionen zwischen Cyclodextrinen und anderen organischen Verbindungen wurden nun ein beliebtes Forschungsthema, und es war nur eine Frage der Zeit, bis Karl Freudenberg, Friedrich Cramer und Hans Plieninger 1953 in Deutschland das erste Patent über »Verfahren zur Herstellung von Einschlussverbindungen physiologisch wirksamer organischer Verbindungen« anmeldeten. Sie fanden heraus, dass der Hohlraum der CD sehr unpolar ist, während die Außenfläche über eine ausgeprägte Polarität verfügt. Zudem könne die Löslichkeit lipophiler Substanzen mithilfe von CD deutlich verbessert werden. In seinem 1954 erschienenen Buch »Einschlussverbindungen« fasste Cramer alle Beobachtungen zusammen und publizierte erstmals detaillierte Informationen zur chemischen Struktur, Größe des Hohlraums, Löslichkeit und Reaktivität von α-, β- und γ-CD.

 

Bis zur Marktreife

 

Mangels großtechnischer Herstellverfahren waren Cyclodextrine bis in die frühen 1970er-Jahre nur in geringen Mengen verfügbar. Erst die Biotechnologie änderte dies. Ab Mitte der 70er-Jahre konnte man die Cyclooligosaccharide selektiv in größerem Maßstab produzieren und aufreinigen, was sich nicht nur in deren Verfügbarkeit, sondern auch im Preis widerspiegelte. So sank der Preis des meistverwendeten Vertreters (β-CD) bis heute um etwa das 400-Fache, während die weltweite Produktion auf weit über 10.000 Tonnen pro Jahr anstieg. Die steigende Verfügbarkeit weckte gleichfalls das Interesse der Nahrungsmittel-, Kosmetik- und Pharmaindustrie an dieser attraktiven Hilfsstoffgruppe.

 

In den 70er- und 80er-Jahren trieb vor allem Japan den Einsatz von CD voran und setzte diese als Rohstoff in der Kosmetik- und Nahrungsmittelindustrie ein (2, 4). Es war das erste Land, in dem ein CD-haltiges Medikament die Zulassung erhielt. Die Ono Pharmaceutical Co. brachte 1976 eine Prostaglandin-E2-haltige Sublingualtablette zur Geburtseinleitung auf den japanischen Markt, die das natürliche β-Cyclodextrin als Stabilisator und Lösungsvermittler für den Wirkstoff enthielt (Prostarmon E®).

 

Bis zur ersten Markteinführung in Europa vergingen noch zwölf Jahre. 1988 erhielt Brexin®, eine von der italienischen Firma Chiesi Farmaceutici entwickelte Piroxicam/β-CD-haltige Tablette, die Zulassung zur Therapie der Dysmenorrhö. In den nächsten Jahren folgten weltweit β- und α-CD-basierte Darreichungsformen zur peroralen und parenteralen Anwendung.

 

Da der lösungsvermittelnde Effekt der natürlichen Cyclodextrine begrenzt ist, begann man, Derivate mit weitaus besserer Wasserlöslichkeit zu entwickeln. Als erstes Präparat mit einem CD-Derivat kam 1997 das Itraconazol-haltige Sporanox® (Janssen-Cilag) in den Handel. Heute werden Cyclodextrine und ihre Derivate weltweit in etwa 40 apothekenpflichtigen Präparaten eingesetzt. Durch die stetig steigende Zahl an hoch potenten, aber schwer löslichen Arzneistoffen kann man mit großer Sicherheit davon ausgehen, dass die Zahl der CD-haltigen Handelspräparate weiter steigen wird.

 

Wie der CD-Komplex entsteht

 

Cyclodextrine werden mithilfe von bakteriellen Enzymen durch den Abbau von Stärke hergestellt. Das katalysierende Enzym ist die Cyclodextrin-Glucosyl-Transferase (CGTase), die die beiden Enden einer Oligosaccharidkette miteinander verbindet (5). Die CGTase gehört zur Gruppe der Amylasen, die von verschiedenen Bakterienstämmen, zum Beispiel Bacillus macerans als wichtigstem Vertreter, aber auch von den Stämmen Micrococcus und Klebsiella synthetisiert werden.

 

Der kleinste natürliche Cyclodextrin-Ring entspricht dem α-Cyclodextrin und wird aus sechs Glucosemolekülen konstituiert. Weniger als sechs Glucosemoleküle können aufgrund sterischer Hinderung keinen Ring schließen. Ab einer Anzahl von sechs kann ein Ring aus beliebig vielen Glucosemolekülen gebildet werden, wobei die Ringe aus sechs (α), sieben (β) und acht (γ) Glucoseeinheiten die wichtigsten natürlichen Cyclodextrine darstellen. Deren Eigenschaften zeigt die Tabelle 1.

Tabelle 1: Stoffeigenschaften der natürlichen Cyclodextrine (CD); (6)

Eigenschaften α-CD β-CD γ-CD
Zahl der Glucosemoleküle 6 7 8
Molekulargewicht (g/mol) 972 1135 1297
Innendurchmesser (Å) 5,7 7,8 9,5
Höhe des Hohlraums (Å) 7,8 7,8 7,8
Wasserlöslichkeit (g/l) bei 25 °C 145 18,5 232

Aufgrund der dreidimensionalen Struktur, die entsteht, wenn sich Glucosemoleküle im energetisch günstigsten Zustand anordnen, werden Cyclodextrine manchmal auch als »molekulare Zuckertüten« bezeichnet. Mathematisch kann man diese typische Struktur als einen oben und unten offenen Kegelstumpf oder Konus bezeichnen. In dem Konus sind die sekundären Hydroxylgruppen der C-2- und C-3-Kohlenstoffatome jeweils im Bereich der größeren Öffnung des Moleküls und die primären Hydroxylgruppen in der Nähe der kleineren Öffnung angeordnet. Die nach außen gerichteten Hydroxylgruppen verleihen dem Molekül eine Polarität, die mit der einer wässrigen Ethanollösung verglichen werden kann. Der zentrale Hohlraum des Konus wird hingegen durch das Kohlenstoffgrundgerüst und die glycosidischen Sauerstoffatome gebildet, was dem Inneren einen lipophilen Charakter verleiht.

 

Dank dieser Eigenschaften können die Cyclodextrine lipophile Moleküle in ihr Inneres einschließen, ohne eine chemische Bindung mit ihnen einzugehen. Gleichzeitig wahren sie nach außen hin den eigenen hydrophilen Charakter.

 

Die Voraussetzungen für die Bildung eines solchen Wirts-Gast-Komplexes sind vielfältig. Zum einen muss die Größe und Geometrie des Gastmoleküls oder Teilen davon mit dem Hohlraum des Cyclodextrins übereinstimmen. Zum anderen muss das Gastmolekül die notwendigen Wechselwirkungen mit dem Hilfsstoff eingehen können. Darüber hinaus sollte für die Komplexierung eine kleine Menge Wasser oder Lösemittel vorhanden sein. Treibende Kraft der Komplexbildung ist der Austausch der Wassermoleküle im Hohlraum gegen hydrophobe Gastmoleküle, die weitaus günstigere Wechselwirkungen mit dem Innenraum eingehen können.

 

Die Anwesenheit einer kleinen Menge Wasser erleichtert den Eintritt des Gastmoleküls in den Hohlraum, weil Wassermoleküle mit den Hydroxylgruppen am äußeren Rand des CD-Konus interagieren und diese so weit abschirmen, dass sie das hydrophobe Gastmolekül nicht am Eintritt hindern. Nach Aufnahme des Gastmoleküls lösen sich die Wassermoleküle wieder vom Rand des Konus und das Gastmolekül kann die stabilste Lage im Hohlraum einnehmen. Durch die Komplexbildung sinkt die Ringspannung, was zu einem stabileren Zustand mit niedrigerer Energie führt. Außerdem wird ein thermodynamisch günstiger Zustand höherer Entropie erreicht, was die Komplexbildung ebenfalls begünstigt. Die Wirts-Gast-Bindung besteht in erster Linie aus Van-der-Waals-Kräften und daneben aus hydrophoben Wechselwirkungen und Wasserstoffbrücken (7).

 

Sehr häufig bilden sich Arzneistoff-CD-Komplexe im Verhältnis 1:1. Dabei wird das Gastmolekül entweder komplett in den Hohlraum integriert oder es erscheint nur eine lipophile Domäne darin, während die hydrophileren Molekülteile herausragen. Typische Komplexbildungskonstanten für 1:1-Komplexe liegen im Bereich von 50 bis 2000 M-1 mit Mittelwerten von 130, 490 und 350 M-1 für α-, β- und γ-Cyclodextrin (7). Ein Arzneistoffmolekül kann aber auch mit mehreren CD-Molekülen wechselwirken und selbst sogenannte Nicht-Einschluss-Komplexe sind inzwischen bekannt. So kann beispielsweise die Löslichkeit von Carbamazepin bereits dadurch verändert werden, dass sich das Molekül an die Oberfläche des CD-Moleküls anlagert (7).

 

Nach wie vor ist der Komplexbildungsmechanismus nicht bis ins letzte Detail geklärt. So kann man bis heute keine eindeutigen Kriterien festlegen, welche Arzneistoffe in welcher Form und in welchem Ausmaß komplexiert werden. Insgesamt geht man jedoch nicht von einem typischen Schlüssel-Schloss-Prinzip, sondern von einer dynamischen gegenseitigen Anpassung der entsprechenden Strukturen von Arzneistoffmolekül und Hohlraum aus.

 

Derivate besser wasserlöslich

 

Da sich die Hohlraumabmessungen und die Komplexbildungseffizienz von β-CD für viele Arzneistoffe als optimal erwiesen haben, findet man β-Cyclodextrin in diversen pharmazeutischen Darreichungsformen. Jedoch darf der Technologe nie dessen begrenzte Wasserlöslichkeit und die damit einhergehenden Probleme außer Acht lassen.

 

Die begrenzte Wasserlöslichkeit der natürlichen Cyclodextrine (Tabelle 1) stellt ein großes Problem bei der Anwendung am oder im menschlichen Körper dar. Sie resultiert aus den starken intramolekularen Wasserstoffbrückenbindungen zwischen den einzelnen Glucosemolekülen und der damit verbundenen Erhöhung der Kristallenergie.

 

Daher gab es viele Anstrengungen, die Wasserlöslichkeit zu erhöhen. Die bislang erfolgreichste Strategie ist die Modifikation des Grundgerüsts. Durch Substitution der freien Hydroxylgruppen, zum Beispiel Etherbildung, kann die intramolekulare Wasserstoffbrückenbildung vermindert und so die Wasserlöslichkeit dramatisch gesteigert werden. Insgesamt wurden bereits weit mehr als 1500 substituierte CD synthetisiert und beschrieben. Aber nicht jedes Derivat eignet sich für eine Verwendung in vermarktbaren Produkten. Die aktuell erfolgreichsten Substituenten und die daraus resultierenden Verbindungen sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Eigenschaften handelsüblicher Cyclodextrin-Derivate

CD-Derivat Substituent       Molares Gewicht (g/mol) Wasserlöslichkeit (g/l) bei 25 °C
partiell methyliertes β-CD -CH3 1312 größer 500
2-Hydroxypropyl-β-CD -CH2CHOHCH3 1400 größer 600
Sulfobutylether-β-CD-Natrium -(CH2)4SO3-Na+ 2163 größer 900
2-Hydroxypropyl-γ-CD -CH2CHOHCH3 1576 größer 500

Irreführende Toxizitätsdaten

 

Viele der pharmazeutisch verwendeten Kohlenhydrate werden seit mehr als einem halben Jahrhundert verwendet und besitzen den sogenannten GRAS-Status (Generally recognized as safe). Da die Geschichte der Cyclodextrine und besonders ihrer Derivate nicht so weit zurückreicht, müssen sich diese in einem weitaus strengeren regulatorischen Umfeld durchsetzen. Das begann mit einigen Hindernissen, die wohl größtenteils auf die Arbeiten des amerikanischen Forschers Dexter French zurückzuführen sind.

 

French beschrieb 1957 das natürliche β-CD als eine toxische Substanz (8). Dies basierte auf einer Versuchsreihe, in der er Ratten mit einer Diät gefüttert hatte, die »hoch aufgereinigtes« β-CD enthielt. Innerhalb weniger Tage waren alle Versuchstiere tot. Da er die Todesursache nicht aufdecken konnte, ging French davon aus, dass es sich bei β-CD um eine für Tier und Mensch hoch toxische Substanz handelt. Infolgedessen wurden in den USA alle Bestrebungen, diese Hilfsstoffe in Nahrungs- und Arzneimitteln zu verwenden, zunächst eingestellt.

 

Heute weiß man, dass diese Reaktion unbegründet war. Die vermeintlichen Cyclodextrin-Effekte gingen nämlich von Toluol aus, das sich bedingt durch das Herstellverfahren im »hoch aufgereinigten« Produkt befand. Spätere, über drei Monate andauernde Fütterungsversuche mit α- und β-CD-haltigem Futter ergaben keinerlei toxische Effekte (9), doch dies konnte weder in den USA noch in Europa einen Sinneswandel bewirken. Nur japanische Forscher trieben ihre Forschung voran, was 1976 zur weltweit ersten Zulassung eines CD-haltigen Arzneimittels führte. Nachdem 1979 weitere Ergebnisse zur Unbedenklichkeit der natürlichen Cyclodextrine veröffentlicht wurden (10), änderte sich langsam auch außerhalb Japans die Denkweise und man widmete sich auch in Europa wieder mehr der CD-Forschung.

 

In den USA hielt sich das Gerücht über die angebliche Toxizität der natürlichen CD am längsten. Daher dauerte es sehr lange, bis die ersten Vertreter einen GRAS-Status erhielten und in der United States Pharmacopoeia (USP) erschienen.

 

Heute weiß man, dass die natürlichen CD aufgrund ihrer chemischen Struktur, ihres hohen Molekulargewichts (≥ 972 Da), ihrer beträchtlichen Anzahl von H-Donatoren und -Akzeptoren und ihres kleinen logP-Werts nicht besonders gut über biologische Membranen wie die gastrointestinale Mucosa oder die Haut resorbiert werden (11, 12). Bedingt durch diese unzureichende Resorbierbarkeit werden die natürlichen Verbindungen für die perorale Anwendungen als untoxisch angesehen (12).

 

Bei einigen Derivaten sieht das allerdings etwas anders aus. Besonders die relativ lipophilen, partiell methylierten β-Cyclodextrine, die eine gewisse Oberflächenaktivität aufweisen, werden relativ gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Daher dürfen sie in peroralen Darreichungsformen nur in kleinen Konzentrationen verwendet werden. In parenteralen Darreichungsformen ist ihr Einsatz aufgrund der oberflächenaktiven Eigenschaften gänzlich untersagt. Letzteres gilt auch für β-CD, das zwar nicht oberflächenaktiv ist, aber Cholesterol und andere Bestandteile aus Zellmembranen herauslösen und so beispielsweise eine Hämolyse von Erythrozyten induzieren kann. Zudem wurde für das begrenzt lösliche β-CD über Nephrotoxizität, die auf einer ungenügenden Löslichkeit bei renaler Elimination beruht, und über Präzipitation nach der Injektion berichtet.

 

Vorsicht bei Parenteralia

 

Auch der Einsatz von α-CD in Parenteralia ist aufgrund von dessen hämolytischen Eigenschaften bedenklich. Nichtsdestotrotz ist es in einigen wenigen Parenteralia enthalten (12). Im Gegensatz dazu erwies sich γ-CD nach parenteraler Anwendung im Tierversuch zwar als unbedenklich (13); es wird jedoch in keiner handelsüblichen parenteralen Darreichungsform verwendet.

 

Aufgrund einer weitaus besseren Wasserlöslichkeit, die häufig mit einer deutlich geringeren Toxizität bei intravenöser Anwendung einhergeht, sind in den letzten Jahren die CD-Derivate mehr und mehr in den Vordergrund getreten. In den letzten 10 bis 15 Jahren wurden zum Beispiel intensive Studien zur Sicherheit von 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin (2-HP-β-CD) (14) und Sulfobutylether-β-Cyclodextrin (SBE-β-CD) (15, 16) unternommen. Aufgrund der sowohl bei peroraler als auch bei parenteraler Anwendung durchwegs positiven Ergebnisse dauerte es nicht lange, bis diese beiden Derivate erstmals in pharmazeutischen Darreichungsformen auftauchten. Da derzeit in den Forschungs- und Entwicklungsabteilungen vieler pharmazeutischer Firmen mit diesen und anderen Derivaten gearbeitet wird, kann man davon ausgehen, dass sie künftig in vielen Produkten auftauchen werden.

 

In Arzneibüchern verankert

 

Der regulatorische Status der Cyclodextrine befindet sich nach wie vor in Entwicklung. Weltweit ist das natürliche β-CD zurzeit am häufigsten in Arzneimitteln enthalten. Dies ist nicht verwunderlich, denn es wurde 1997 von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für diverse Anwendungszwecke als GRAS-Substanz anerkannt. Zudem ist es in der European Pharmacopoeia (Ph. Eur.), der United Stated Pharmacopoeia (USP/NF) und im Japanese Pharmaceutical Codex (JPC) monografiert, ein Status, den noch nicht alle natürlichen Cylodextrine genießen. Während in Japan α-, β- und γ-CD sowohl im JPC gelistet als auch als Nahrungsmittelzusatzstoffe zugelassen sind, sieht die regulatorische Situation in Europa und in den USA anders aus.

 

In der Ph. Eur. 5.0 findet man α- und β-CD (Alfadex, Betadex, INN) sowie das Derivat 2-HP-β-CD (Hydroxypropylbetadex), im USP/NF USA jedoch lediglich α- und β-CD. 2-HP-β-CD und SBE-β-CD sind derzeit ausschließlich in der »FDA's list of Inactive Pharmaceutical Ingredients« aufgeführt (17). Trotz dieser Unterschiede im Zulassungsstatus herrscht weltweit Konsens, dass es sich bei Cyclodextrinen nicht um Wirk-, sondern ausschließlich um Hilfsstoffe ohne pharmakologische Aktivität handelt. Daher ist es hoffentlich nur noch eine Frage der Zeit, bis die Cyclodextrine weltweit einen einheitlichen Status erlangen.

Literatur

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Die Autoren

Sandra Klein studierte Pharmazie an der Goethe-Universität, Frankfurt am Main, und erhielt 2000 die Approbation als Apothekerin. 2005 schloss sie ihre Promotion zum Thema „Biorelevante Dissolution-Testmethoden für MR-Arzneiformen” am Institut für Pharmazeutische Technologie der Goethe-Universität mit „summa cum laude” ab. Nach einem Forschungsaufenthalt bei Eastman Chemical Polymers, Kingsport, Tennessee/USA, kehrte sie ans Institut für Pharmazeutische Technologie der Goethe-Universität zurück und ist dort als wissenschaftliche Mitarbeiterin tätig.

 

Thomas Zöller studierte Pharmazie an der Goethe-Universität, Frankfurt am Main. 2004 erhielt er die Approbation zum Apotheker und arbeitet seit 2005 am Institut für Pharmazeutische Technologie im Arbeitskreis von Professor Dressman an seiner Dissertation. In diesem Rahmen beschäftigt er sich mit Strategien zur Verbesserung der Löslichkeit schwer löslicher Wirkstoffe.

 

 

Anschrift der Autoren:

Dr. Sandra Klein und Thomas Zöller

Johann-Wolfgang-von-Goethe-Universität

Institut für Pharmazeutische Technologie

Max-von-Laue-Straße 9

60438 Frankfurt am Main

Sandra.Klein(at)em.uni-frankfurt.de

Lesen Sie dazu auch Cyclodextrine: Wundertüten in Pharmazie und Alltag, PZ 28/2008

 

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