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Fidarestat

Enzym-Hemmer verstärkt Chemotherapie

20.06.2017
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Von Kerstin A. Gräfe / US-amerikanische Forscher haben einen Weg gefunden, das Zytostatikums Doxorubicin auch zur Behandlung von Darmkrebs einzusetzen. Bislang war diese Indikation nicht opportun, da zur Therapie sehr hohe Dosen benötigt werden, die wiederum ein großes kardiotoxisches Risiko bergen. Verringern kann man dieses durch die zusätzliche Gabe des Aldose-Reduktase-Inhibitors Fidarestat, wie die Wissenschaftler um Himangshu Sonowal von der University of Texas im Fachjournal »Scientific Reports« schreiben (DOI: 10.1038/s41598-017-03284-w).

Aldose-Reduktase-Hemmer wie Fidarestat werden derzeit in klinischen Studien bei diabetischen Komplikationen wie Retinopathie oder Neuropathie untersucht. Das Enzym Aldose-Reduktase spielt nämlich eine Rolle im sogenannten Polyol-Weg, der bei einem unphysiologisch hohen Angebot von Glucose beschritten wird. Glucose wird in diesem Fall unter Verbrauch von NADPH mithilfe der Aldose-Reduktase zu Sorbitol reduziert. Anschließend wird Sorbitol unter Verbrauch von NAD+ zu Fructose oxidiert. In der Folge kommt es zu einem Mangel an NADPH und NAD+. Das wiederum führt zu verminderten Glutathion-Spiegeln und dadurch zu vermehrtem oxidativem Stress und Entzündungserscheinungen, zum Beispiel in der Retina oder den Nervenzellen.

Oxidativer Stress wird zudem schon lange im Zusammenhang mit der Entstehung von Krebs diskutiert. So vermutet man, dass er ein treibender Faktor bei der Entwicklung neuer Blut­gefäße von Tumoren ist. »Wir konnten in früheren Untersuchungen zeigen, dass Aldose-Reduktase-Inhibitoren das Entstehen freier Sauerstoffradikale verhindern können«, so Seniorautor Professor Dr. Satish ­Srivastava in einer Pressemitteilung der Universität. Ließe sich auf diesem Wege die Angiogenese verhindern, könne das Tumorwachstum verlangsamt oder sogar verhindert werden. Diese Hypothese hat sich nun in einer Studie mit menschlichen Darmkrebs-Zelllinien und im Maus-Modell ­bewahrheitet. Die Kombina­tion von Doxorubicin und Fidarestat verlangsamte beziehungsweise verhinderte das Wachstum der Krebszellen.

 

Dosisreduktion möglich

 

Das Zytotastikum Doxorubicin ist als Kombinationspartner von besonderem Interesse. Es wird häufig bei verschiedenen Krebsformen einschließlich Brust- und Lungen­krebs eingesetzt, hat aber das Problem der kumulativen Kardiotoxizität. Im Laufe seines Lebens sollte ein Patient normalerweise höchstens sechs Zyklen Doxorubicin ­erhalten. Bei Darmkrebs werden vergleichsweise hohe Dosen benötigt, daher wird Doxorubicin in dieser Indikation nur selten angewendet. Zusammen mit Fidarestat als Wirkverstärker kann die Doxorubicin-Dosis möglicherweise gesenkt werden, wodurch sich auch das Risiko für kardio­toxische Nebenwirkungen reduzieren würde. /

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