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Antibiotikatherapie

Kürzer ist besser

23.05.2017
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Von Christina Hohmann-Jeddi, Mainz / Resistenzen gegen Antibiotika stellen eine zunehmende Bedrohung dar. Um ihre Ausbreitung zu verhindern, sollten die Wirkstoffe möglichst kurz und in ausreichender Dosierung eingesetzt werden. Die frühere goldene Regel, wonach die Einnahme mindestens sieben Tage dauern soll, gilt nicht mehr.

Die meisten Antibiotika sind Naturstoffe und existieren seit Hunderten Millionen Jahren. »Genauso lange gibt es auch schon Resistenzen«, sagte Dr. Rainer Höhl vom Institut für Medizinische Mikrobiologie des Universitätsklinikums Nürnberg auf der Jahrestagung des Bundesverbands klinik- und heimversorgender Apotheker (BVKA) in Mainz. Der Mensch nutzt diese Substanzen zur eigenen Verteidigung aber erst relativ kurz. Das erste Antibiotikum stellte Paul Ehrlich 1910 her: die organische Arsenverbindung Arsphenamin (Salvarsan®) gegen den Syphiliserreger. Schon damals hatte der Mediziner vorgeschlagen, man müsse kräftig und schnell zuschlagen: »Frapper fort, frapper vite.«

 

Rationaler Umgang

 

Als nächstes Antibiotikum folgte Sulfon­amid und erst als drittes Penicillin von Alexander Fleming. Die Pioniere der Anti­biotika-Entwicklung entdeckten rasch, dass man durch eine zu geringe Dosierung schnell Resistenzen erzeugt, berichtete Höhl. In den 1960er- und 1970er-Jahren glaubten einige Mediziner dann, dass die Ausrottung der Bakterien bevorstünde und man das Buch der Infektiologie schließen könne. »Davon sind wir weit entfernt«, so Höhl. Durch die zunehmenden Resistenzen sei eine Post-Antibiotika-Ära heute keine apokalyptische Vorstellung mehr. Es gibt Bakte­rienstämme, die gegen die meisten oder sogar gegen alle verfügbaren Antibiotika unempfindlich sind. Anfang des Jahres starb eine Patientin in den USA an einer Infektion mit einem solchen panresistenten Erreger.

 

Um neue Waffen gegen bakterielle Krankheitserreger an die Hand zu bekommen, hat die Weltgesundheits­organisation (WHO) im Februar eine Liste der bedrohlichsten Antibiotika-resistenten Erreger erstellt, gegen die neue Wirkstoffe entwickelt werden sollen. Man bräuchte aber nicht nur neue Antibiotika, sondern muss die vorhandenen rational einsetzen, um ihre Wirksamkeit zu erhalten. Zu einer optimierten Therapie gehört, dass sie früh und adäquat beginnt, nach dem mikrobiellen Befund modifiziert wird und hohe Dosen über eine kurze Dauer gegeben werden, wobei Pharmako­dynamik und -kinetik zu berücksich­tigen sind.

 

Die heute noch vielfach praktizierte Anwendung über mindestens sieben Tage ist dagegen oft nicht rational. »Die Sieben-Tage-Regel ist eines der Dogmen in der Medizin, die es uns so schwer machen«, sagte der Intensivmediziner. Die Daten hierzu stammten aus dem Jahr 1945 und seien längst widerlegt. Warum es immer noch die Hinweise gebe, man müsse die Antibiotika-Packung immer ganz aufbrauchen, sie ihm unklar. Besonders eine zu lange niedrig dosierte Therapie fördere die Resistenzbildung. »Kürzer ist besser« lautet das neue Motto.

 

Selbstverständlich gibt es auch Indikationen, die eine längere Antibiose erfordern, aber: »Selbst schwere Pneumonien behandeln wir in der Klinik nur für vier bis fünf Tage«, so Höhl. Es sei nicht einzusehen, warum Patienten im ambulanten Bereich mit leichten Erkrankungen eine Antibiose über sieben Tage erhalten sollten. Hierzu gebe es auch gute Studien. So zeigte eine niederländische Arbeitsgruppe an Patienten mit moderater ambulant erworbener Pneumonie, dass eine Amoxicillin-Behandlung nach drei Tagen abgebrochen werden kann, wenn sich die Symptomatik verbessert hat (»BMJ« 2006, DOI: 10.1136/bmj.332.7554.1355). Dieses Vorgehen war mit einer Antibiose über acht Tage gleichwertig.

 

Hohe Dosis, kurze Dauer

 

In einer Publikation von Professor Dr. Alison Holmes und Kollegen aus dem Jahr 2016 über die Ursachen der Resistenzentwicklung nannten die Autoren den Fehl- und Übergebrauch von Antibiotika an erster Stelle, eine suboptimale Dosierung und lange Dauer folgten aber kurz darauf (»The Lancet«, DOI: 10.1016/S0140-6736(15)00473-0). Höhl zitierte zudem eine Publikation, in der Autoren um Professor Dr. Johan Mouton von der Radboud-Universität in Nijmegen beschreiben, wie mit pharmakodynamischen und -kinetischen Prinzipien das klinische Outcome maximiert und gleichzeitig die Resistenzentwicklung minimiert werden können (»Drug Resistance Update« 2011, DOI: 10.1016/j.drup.2011.02.005). Demnach senkt eine möglichst hohe Dosis und eine kurze Dauer die Resistenzbildung. Je länger eine Therapie andauert, desto schwieriger ist es, die Vermehrung der resistenten Subpopulation zu unterdrücken. Mit einem vier- bis fünftägigen Regime kann man einen guten anti­bakteriellen Effekt erreichen und gleichzeitig die Vermehrung der resistenten Keime minimieren. Dagegen kann ein Weiterführen der Therapie über zehn Tage zu einem Therapieversagen führen, wenn bis dahin nicht alle Erreger beseitigt sind, heißt es in der Publikation.

 

Komplexe Dosisfindung

 

Effektiv sei eine Antibiotikabehandlung allerdings nur dann, wenn die Dosierung ausreichend hoch ist, sagte Höhl. Doch welche Dosierung ist für welchen Patienten geeignet? Bei der Festlegung der Dosierung befinde man sich häufig im Blindflug. 

Die Angaben aus den Fachinformationen ­seien kritisch zu sehen, weil die Daten an jungen Gesunden gewonnen wurden. Doch Schwerkranke, etwa Sepsis- Patienten, unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Immunologie und sie haben unter anderem Endothelschäden, Mikro­zirkulationsstörungen oder Organschäden. Entsprechend sei die Dosis­findung sehr komplex, zumal in der frühen Phase der Sepsis noch keine Nierenstörung vorliegt, sondern die Clearance häufig zum Teil erheblich gesteigert ist. »Wirkstoffkonzentrationen im Plasma sind daher sehr schlecht vorherzusagen und müssen gemessen werden«, betonte Höhl.

 

Einige Antibiotika wirkten über die Spitzenspiegel, andere sollten für eine bestimmte Zeit über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) liegen. Bei dieser werden 90 Prozent der Erreger im Wachstum gehemmt. Die Angabe spiegelt somit die Empfindlichkeit eines Erregers gegenüber dem jeweiligen Antibiotikum wider. Bei Intensivpatienten sollte die Plasmakonzentration das Vier- bis- Fünffache der MHK betragen, so Höhl. Gleichzeitig müsse man aufpassen, dass man nicht in den toxischen Bereich gelange. Um zu prüfen, ob die Spiegel im richtigen Bereich liegen, messen die Mediziner in Nürnberg die Plasmakonzentrationen. Hierfür wurde das sogenannte Paul-Ehrlich-Antiinfektiva-Konzentrationen-Projekt, kurz PEAK, ins Leben gerufen. »Wir messen täglich alle Antibiotika, auch die neuen Substanzen, sowie die Antimykotika«, berichtete Höhl. Um zwölf Uhr werden die Proben abgegeben, um 13 Uhr habe man bereits die Ergebnisse, mit deren Hilfe dann die Therapie angepasst werden kann.

 

Ob ein Patient in der Intensivmedizin dieses therapeutische Drug Monitoring (TDM) erhält, hängt von seiner Erkrankung und dem verursachenden Keim ab, berichtete der Mediziner. Durch Spiegelmessungen und Dosisanpassung ließe sich die Sterblichkeit senken, wie er am Beispiel eines zwölfjährigen Jungen zeigte. Dieser hatte wegen eines Schädelhirntraumas aufgrund eines Fahrradunfalls zahlreiche Operationen erhalten und schließlich einen Abszess gebildet, in dem der Erreger Serratia marcescens nachgewiesen wurde. Der Patient erhielt Meropenem, wegen einer stark erhöhten Clearance wurde der Zielwert von 1 mg pro Liter allerdings deutlich unterschritten, was durch das TDM auffiel. Die Dosis wurde erhöht und der Spiegel gelangte schnell in den Zielbereich. »Ohne TDM hätte die Dosierung vermutlich nicht ausgereicht, um den Jungen zu retten«, so Höhl.

 

Strategien optimieren

 

Wie hilfreich das TDM bei der Optimierung der Antiinfektiva-Gabe ist, hatte bereits 2009 eine Studie im »European Respiratory Journal« gezeigt (DOI: 10.1183/09031936.00149508). Hier konnte die Messung der Arzneimittelkonzentration im Plasma und die ­Bestimmung der MHK des Pathogens sowie eine entsprechende Dosisanpassung das Outcome bei Pneumonie-Patienten deutlich verbessern. Höhl forderte, die Antibiotika-Dosisstrategien zu optimieren. Das komme nicht nur den Patienten zugute, sondern schütze auch die Wirksamkeit der Antibiotika, da Resistenzen vermieden werden. Ähnliches hatte der US-amerikanische Infektiologe Professor Dr. Dennis Maki schon 1998 erkannt: »Neue Antibiotika zu entwickeln, ohne Mechanismen zu haben, die deren korrekte An­wendung sicherstellen, ist wie alkoholsüchtigen Patienten besseren Brandy zu besorgen.« /

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