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Mit Daptomycin gegen grampositive Keime

02.05.2006
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Neu auf dem Markt

Mit Daptomycin gegen grampositive Keime

von Brigitte M. Gensthaler, München

 

Seit Mitte April steht mit Daptomycin ein neues Antibiotikum zur Behandlung schwerer Haut- und Weichteilinfektionen zur Verfügung. Der erste Vertreter der Lipopeptid-Antibiotika wirkt bakterizid auf zahlreiche, darunter auch multiresistente grampositive Bakterien.

 

Daptomycin gehört zur neuen Klasse der zyklischen Lipopeptide und wirkt ausschließlich gegen grampositive Bakterien. Zugelassen ist es zur Behandlung komplizierter Haut- und Weichteilinfektionen bei Erwachsenen (Cubicin® 350 mg Lyophilisat, Novartis/Chiron Biopharmaceuticals).

 

Das semisynthetische Antibiotikum wurde in den frühen 1980er-Jahren entdeckt und leitet sich von einem Fermentationsprodukt von Streptomyces roseosporus ab. Die zyklische Verbindung aus 13 Aminosäuren enthält hydrophile Bereiche und eine lipophile Seitenkette mit einer Decansäure (C10), die nach bisheriger Kenntnis entscheidend zum Wirkmechanismus beiträgt. Der Wirkstoff bindet in Gegenwart von Calciumionen mit der Seitenkette an die Bakterienmembran, dringt in diese ein und löst eine rasche Depolarisation aus. Denn nach Oligomerisierung von Daptomycin bilden sich Kanäle, durch die Ionen, vor allem Kalium, ausströmen. Die Protein-, DNA- und RNA-Synthese versagt und die Zelle stirbt schnell ab, ohne dass es in größerem Maß zur Lyse kommt.

 

Daptomycin wirkt in vitro gegen ein breites Spektrum an grampositiven Keimen einschließlich Methicillin- und Vancomycin-resistentem und Vancomycin-intermediär empfindlichem Staphylococcus aureus (MRSA, VRSA, VISA) sowie Vancomycin-resistenten Enterokokken (VRE). Auch Anaerobier wie Clostridien werden erfasst. Die bakterizide Wirkung tritt sehr schnell ein. Gramnegative Bakterien sind dagegen per se unempfindlich, da Daptomycin ihre äußere Membran nicht durchdringen kann.

 

Das Lipopeptid wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten gegeben. Die empfohlene Dosis beträgt 4 mg/kg alle 24 Stunden für 7 bis 14 Tage. Man erhält ein Konzentrat mit 50 mg/ml, wenn der lyophilisierte Wirkstoff mit 7 ml physiologischer NaCl-Lösung oder Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert wird. Nach weiterer Verdünnung mit NaCl-Lösung muss das Arzneimittel innerhalb von 12 Stunden infundiert werden. Glucose-haltige Lösungen sind nicht kompatibel. Möglich ist jedoch ein Zusatz von Aztreonam, Ceftazidim, Ceftriaxon, Gentamicin, Fluconazol, Levofloxacin, Dopamin, Heparin und Lidocain.

 

Da das Lipopeptid renal ausgeschieden wird, muss die Dosis bei schwerer Niereninsuffizienz angepasst werden. Das Medikament wird kaum oder nicht verstoffwechselt und beeinflusst Cytochrom-P450-Enzyme nicht.

 

Schnelle Wirksamkeit

 

Daptomycin wurde in zwei großen randomisierten Phase-III-Studien geprüft. 1092 Patienten mit komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen, vorwiegend Wundinfektionen und schweren Abszessen, enthielten Daptomycin 4 mg/kg, Vancomycin oder ein semisynthetisches Penicillin (Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin, Flucloxacillin). Metronidazol und/oder Aztreonam wurden bei Bedarf zugegeben.

 

Daptomycin war vergleichbar gut wirksam und verträglich wie die Standardtherapie, wirkte aber schneller. Eine Therapie über vier bis sieben Tage reichte bei 63 Prozent der Patienten unter Daptomycin aus, verglichen mit nur einem Drittel der Patienten, die die Vergleichsmedikation erhielten.

 

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Muskelschmerzen, Pilzinfektionen, Ausschlag, lokale Reaktionen an der Injektionsstelle, anormale Leberenzymspiegel sowie erhöhte Kreatinphosphokinase-(CPK)-Werte, die bei Muskelschädigung ansteigen. Da während der Therapie CPK-Anstiege mit Muskelschmerzen und -schwäche, Myoglobinämie und Rhabdomyolyse beobachtet wurden, müssen die Werte zu Beginn und während der Therapie kontrolliert werden.

 

Daptomycin ist seit 2003 in den USA zur Behandlung komplizierter Haut- und Weichgewebsinfektionen zugelassen. Die Wirksamkeit bei Endokarditis und Bakteriämie wird derzeit geprüft. Bei ambulant erworbener Lungenentzündung war das Antibiotikum in zwei Studien weniger wirksam als Ceftriaxon; es wird daher nicht bei Pneumonien empfohlen.

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