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Krebsforschung

Licht ins Dunkel der Metastasierung

15.04.2008
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Krebsforschung

Licht ins Dunkel der Metastasierung

Von Gudrun Heyn, Berlin

 

Erst Metastasen machen einen Tumor zu einer gefährlichen Erkrankung mit oft tödlichem Verlauf. Wie sich einzelne Zellen aus dem Gewebe lösen und in den Körper streuen können, war lange unklar. Jetzt beginnen Forscher die Prinzipien der Metastasenbildung zu verstehen.

 

In Europa starben 2007 mehr als 1,8 Millionen Menschen an Krebs. Doch nur jeder Zehnte erlag dabei dem Primärtumor. Die eigentliche tödliche Gefahr geht von einzelnen mobilen Krebszellen aus, die sich im Körper der Patienten ausbreiten. Oft erst Jahre nach einer erfolgreichen Therapie des Primärtumors zeigen sie als Metastasen ihr wahres tödliches Potenzial. Wie Tochtergeschwülste entstehen, beschäftigt daher die Wissenschaft schon seit Jahrzehnten. »Bisher war der Prozess der Metastasierung jedoch von einer verwirrenden Komplexität. Jetzt sehen wir klarer und können damit beginnen, diesen Vorgang Stück für Stück zu entwirren«, sagte Professor Dr. Robert Weinberg vom Whitehead Institut für Biomedizinische Forschung in Cambridge, USA, bei seinem Festvortrag auf dem internationalen Krebskongress Invasion and Metastasis in Berlin.

 

Makroskopisch erkennbare Metastasen sind das Endergebnis eines langen Prozesses. In einer genau umschriebenen Abfolge klar definierter Einzelschritte verändern einzelne Krebszellen dabei dramatisch ihre physiologischen Eigenschaften. Um Tochtergeschwülste bilden zu können, müssen sie sich vom ursprünglichen Tumor ablösen, in Blut- oder Lymphgefäße eindringen, sich auf diesen Bahnen im Körper ausbreiten, diese Bahnen wieder verlassen, in das fremde Gewebe vordringen und sich dort ansiedeln.

 

Besonders der letzte Schritt des Metastasierungsprozesses, der auch Kolonisierung genannt wird, ist extrem ineffizient. So haben Frauen mit Brustkrebs Hunderte bis Tausende von Mikrometastasen in ihrem Knochenmark. »Doch nur wenige Patientinnen werden Tochtergeschwülste entwickeln«, sagte Weinberg, der auch am Massachusetts Institute of Technology (MIT) lehrt und Entdecker des ersten humanen Onkogens sowie des ersten Tumorsuppressorgens ist. Noch ist der Prozess der Kolonisierung nicht genau verstanden. Klar ist aber, dass dabei vor allem die Fähigkeit der Mikrometastasen eine große Rolle spielt, sich an das neue, andere Gewebe anzupassen. Dort herrschen vollkommen andere Bedingungen als im Herkunftsgewebe. So müssen sich die Neuankömmlinge beispielsweise mit völlig anderen Wachstumsfaktoren auseinandersetzen.

 

Der Großteil der metastasierenden Tumore entsteht in Epithelien, die unter anderem innere Organe wie Brustdrüsen, Darm, Prostata oder Blut- und Lymphgefäße auskleiden. Lange war es ein Rätsel, wie es einzelnen entarteten Epithelzellen gelingen kann, den ursprünglichen, festen Zellverband zu verlassen. Durch Adhäsionsproteine, wie E-Cadherin oder beta-Catenin, sind sie stabil im Gewebe verankert. Die Ablösung der einzelnen Krebszelle aus diesem Verband setzt Eigenschaften voraus, die normalerweise nur Stammzellen besitzen. Ausdifferenzierte Epithelzellen sind im Gegensatz hierzu weder mobil, noch können sie sich beliebig oft teilen. Außerdem sind sie nicht mehr in der Lage, in verschiedene Zelltypen zu differenzieren und sich in anderen Geweben anzusiedeln. Sie müssen also tiefgreifende biologische Veränderungen durchmachen, um streuen und Metastasen verursachen zu können.

 

Zellen fallen in frühes Stadium zurück

 

Dieser Prozess ist heute relativ gut untersucht. Die Genaktivität der Zellen verändert sich: Bisher aktive Gene werden stillgelegt, während Gene aus der Embryonalentwicklung wieder reaktiviert werden. Das typische epitheliale Genexpressionsmuster verändert sich zu einem mesenchymalen Genexpressionsmuster, das einem sehr viel früheren Entwicklungsstadium entspricht. Die Zellen verlieren dadurch alle Eigenschaften einer ausdifferenzierten Epithelzelle und entwickeln sich zurück. Dieser Vorgang wird epitheliale-mesenchymale Transition (EMT) genannt. Eine Folge dieser Umstellung ist, dass die Bildung von E-Cadherin oder beta-Catenin unterdrückt wird. Die Zellen können sich nun frei bewegen und ihre invasive Arbeit beginnen.

 

Mithilfe der EMT sind sie zu sogenannten Krebsstammzellen geworden. Wie Mesenchymzellen im embryonalen Bindegewebe sind sie besonders teilungs- und differenzierungsfähig (pluripotent). Außerdem macht der mesenchymale Status die Krebsstammzellen resistent gegen Apoptose, den programmierten Zelltod. Für den Verlauf einer Krebserkrankung sind die Zellen mit dem mesenchymalen Genexpressionsmuster nicht zuletzt auch deshalb ein unberechenbarer Faktor, da Chemotherapie und Strahlentherapie weitgehend wirkungslos bleiben, solange sie sich nicht schnell teilen.

 

Während man noch vor wenigen Jahren glaubte, dass Metastasen die Folgen größerer Tumore sind, ist heute weitgehend unumstritten, dass die Fähigkeit zu metastasieren schon lange vor der Ausbildung eines Karzinoms angelegt werden kann. »Die Gene, die in der Ausgangszelle aktiv sind, entscheiden darüber, ob 20 oder 30 Jahre später ein Tumor entsteht, der metastasieren kann«, sagte Weinberg.

 

Auch in der Embryonalentwicklung

 

In der Embryonalentwicklung ist die EMT ein ganz normaler Prozess: Einzelne Zellen im Embryo lösen sich aus dem Verband und wandern durch den Embryo, um in einer anderen Region, wichtige Strukturen anzulegen. Eine wesentliche Rolle hierbei spielen die sogenannten EMT-Transkriptionsfaktoren, die die Aktivität einer ganzen Reihe von Genen regulieren. Zu ihnen gehören Proteine wie TWIST, SLUG und FOXC2. Dieselben Proteine sind auch an der krebsstammzellbildenden EMT beteiligt. TWIST etwa wird in invasiven Brustkrebszellen von Mäusen in hohen Mengen exprimiert, jedoch nicht in Karzinomen, die nicht metastasieren. Wird TWIST herunterreguliert, können zwar noch Tumore entstehen, aber sie verlieren ihre Fähigkeit zur Metastasierung. Ähnliches wurde bei Experimenten mit dem Transkriptionsfaktor SLUG beobachtet. Wenn die Expression von SLUG unterdrückt wird, nimmt die Zahl der Melanom-Metastasen um 93 Prozent ab.

 

In den am stärksten metastasierenden Mammakarzinomen ist der Transkriptionsfaktor FOXC2 zu finden. Während FOXC2 sehr potent darin ist, Gene für mesenchymale Marker wie Vimentin anzuschalten, scheinen andere Transkriptionsfaktoren wie TWIST dagegen, die epithelialen Marker abschalten zu können. Heute nimmt man an, dass die bisher bekannten sechs bis acht EMT-Transkripionsfaktoren in unterschiedlichen Krebsarten in unterschiedlichen Kombinationen zusammenarbeiten.

 

Signale aus dem Stroma

 

Auslöser der Krebsstammzell-bildenden-EMT sind Signale, die aus dem umgebenden Gewebe kommen. So entdeckten Mediziner durch Zufall, dass Epithelzellen der weiblichen Brust in In-vitro-Untersuchungen sowohl sehr seltene, nicht metastasierende Tumore bilden können als auch maligne Karzinome. Dabei besaßen die Epithelzellen in allen Experimenten identische Gene. Auch die krebsauslösenden Substanzen, die den Zellen zugesetzt wurden, erklärten nicht die abweichenden Untersuchungsergebnisse. Entscheidend für den Unterschied war das jeweilige Kulturmedium. Auch für andere Tumorarten, wie etwa Lungenkrebs, ist dieser Zusammenhang inzwischen nachgewiesen.

 

Heute geht man davon aus, dass die Umstellung der Genexpression in der Ausgangszelle durch Signale aus dem umgebenden Stroma induziert wird. Dieses bindegewebige Stützgewebe von Organen oder Tumoren hat seinen Ursprung im embryonalen Mesenchym. In Tierexperimenten kann dieser Einfluss nachgewiesen werden. Wenn Epithelzellen von Mäusen in das Stroma verpflanzt werden, beginnen sie, den mesenchymalen Marker Vimentin zu exprimieren. Die Gene für epitheliale Marker werden dagegen abgeschaltet. Doch dieser Prozess ist reversibel. Werden Krebsstammzellen, die in die Lunge eingewandert sind, in eine andere Umgebung versetzt, verlieren sie ihren mesenchymalen Charakter wieder.

 

Noch sind viele Fragen offen. So ist es noch weitgehend unbekannt, welche EMT-Transkriptionsfaktoren in welchen der menschlichen Tumore gemeinsam aktiv sind. Zudem ist noch nicht klar, wie viele der Metastasierungs-Schritte von der Invasion bis zur Kolonisierung von den EMT-Transkriptionsfaktoren programmiert werden können. »Dass auch die Kolonisierung durch Transkriptionsfaktoren gesteuert wird, scheint mir unwahrscheinlich, da dabei eine Anpassung an das lokale Gewebe erforderlich ist«, sagte Weinberg. Untersucht wird auch, ob allen malignen Karzinomzellen eine EMT zugrunde liegt oder ob es weitere alternative Programme gibt, die Krebszellen dazu befähigen, Metastasen zu bilden. Außerdem will man klären, ob eine große Zahl von Krebsstammzellen im Tumor eine Auswirkung auf den Verlauf der Erkrankung hat.

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