Vom Hühnerei zur Gentechnologie |
 | 27.03.2017 14:16 Uhr |
Von Ilse Zündorf und Theo Dingermann / Schutzimpfungen gehören ohne Zweifel zu den bedeutendsten medizinischen Errungenschaften im 20. Jahrhundert. Sie retten Millionen Menschen das Leben und können gefährliche Krankheiten zurückdrängen oder sogar ausrotten. Welche Impfstofftypen gibt es, und wie werden sie gewonnen?
Nach aktuellen Schätzungen werden jedes Jahr fast sechs Millionen Todesfälle durch Impfstoffe gegen Windpocken, Diphtherie, Tetanus, Keuchhusten, Hepatitis, Kinderlähmung, Masern, Tuberkulose oder Hirnhautentzündung durch Haemophilus influenzae Typ b verhindert (2). Nur der Zugang zu sauberem Wasser hatte global gesehen im vergangenen Jahrhundert einen noch größeren Einfluss im Kampf gegen Infektionskrankheiten (1).
Erfolgsgeschichte: Die Eradikation der Pocken gelang durch weltweite konsequente Impfkampagnen, wie hier im Niger 1969. Rechts: ein Laborant des Pocken-Eradikationsprogramms in einem Vorort von Lagos, Nigeria, in den 1960er-Jahren
Foto: CDC/J.D. Millar, MD
Impfstoffe haben Krankheiten wie die Pocken ausgerottet. Bis in die 1960er-Jahre starben weltweit jedes Jahr zwei Millionen Menschen an Pocken. Es gibt begründete Hoffnungen, dass die Kinderlähmung, an der 1988 weltweit noch 350 000 Patienten starben, bald dem Beispiel der Pocken-Eradikation folgen wird.
Dennoch sterben jährlich immer noch schätzungsweise 1,5 Millionen Kinder weltweit an Krankheiten, vor denen sie durch die aktuell empfohlenen Impfungen geschützt werden könnten. UNICEF schätzt, dass sich 17 Prozent aller Todesfälle bei Kindern unter fünf Jahren durch Impfungen vermeiden ließen. Impfen, so sieht es auch der Philanthrop Bill Gates, ist die effizienteste Art zu helfen.
Einteilung der Impfstoffe
Impfstoffe enthalten abgeschwächte oder inaktivierte Erreger, Toxoide oder gereinigte beziehungsweise einzeln rekombinant hergestellte Erregerbausteine. Diese werden dem Immunsystem präsentiert, damit es sich auf den Ernstfall, eine gefährliche Infektion, vorbereiten kann. Appliziert werden Impfstoffe am Gesunden.
Daher werden zu Recht sehr hohe regulatorische Anforderungen an deren Zulassung gestellt, was dazu führte, dass sich in der Vergangenheit immer mehr Pharmaunternehmen aus diesem Geschäft zurückzogen. Dies hat Folgen: Immer häufiger kommt es zur Nichtlieferbarkeit wichtiger Impfstoffe (6).
Andererseits erreichten auch ganz neue Impfstoffe den Markt, darunter einige, die sich in der Folge als Blockbuster etabliert haben. Beispiele sind der 23-valente Pneumokokken-Impfstoff oder der Impfstoff gegen humane Papilloma-Viren.
Prinzipiell lassen sich Impfstoffe in zwei große Klassen einteilen: lebend-attenuierte Impfstoffe und Totimpfstoffe (Tabelle 1).
| Impfklasse | Impfantigen | Infektionskrankheit, Infektionserreger |
|---|---|---|
| Lebendimpfstoffe | abgeschwächte Erreger | Masern, Mumps, Röteln, Varizellen (Windpocken/Gürtelrose), Rotaviren, Gelbfieber, Typhus, Pocken, Poliomyelitis (OPV) |
| Totimpfstoffe | inaktivierte Erreger | Hepatitis A, Poliomyelitis (IPV), Tollwut, Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME), Japanische Enzephalitis, Cholera, (Pertussis, wird heute nicht mehr eingesetzt) |
| gereinigte Bestandteile inaktivierter Erreger | Influenza, Pertussis (azellulär) | |
| gereinigte Toxoide | Tetanus, Diphtherie | |
| gereinigte Kapselpolysaccharide | Meningokokken, Haemophilus influenzae Typ b, Pneumokokken, Typhus | |
| rekombinant hergestellte Antigene | Hepatitis B, humane Papilloma-Viren |
Lebendimpfstoffe mit abgeschwächten Erregern
Der Pockenimpfstoff als Prototyp aller Impfstoffe war ein Lebendimpfstoff. Er enthielt replikationsfähige Rinderpocken-Viren. Zwar sind Rinderpocken-Viren (Orthopoxvirus vaccinia) eng mit den humanpathogenen Viren (Orthopoxvirus variola) verwandt, können jedoch beim Menschen nicht die Pocken auslösen – eine geradezu ideale Situation für die Herstellung eines Impfstoffs.
Der orale Polio-Impfstoff wird häufig noch in Entwicklungsländern, hier zum Beispiel in Nordnigeria, eingesetzt.
Foto: CDC/ Binta Bako Sule, Nigeria
Das Konzept der Verwendung replikationsfähiger Antigen-Präparationen zur Induktion einer schützenden Immunität wurde in abgewandelter Form später für Impfstoffe gegen mehrere bakterielle und virale Pathogene übernommen, darunter Vibrio cholerae, Mycobacterium tuberculosis, Salmonella typhi, Gelbfieber-, Masern-, Mumps-, Polio-, Rubella-, Varicella-Zoster-, Adeno- und Rotaviren. Während das Rinderpocken-Virus per se nicht humanpathogen, jedoch hinsichtlich seiner Antigenität ausreichend ähnlich zum humanpathogenen Variola-Virus ist, müssen die modernen Lebendimpfstoffe aus den ursprünglichen pathogenen Vertretern hergestellt werden. Diese werden durch geeignete Maßnahmen so modifiziert (attenuiert), dass sie ihre Pathogenität verlieren. Eine solche Impfstoffentwicklung ist immer dann möglich, wenn es gelingt, die Induktion einer schützenden Immunität von der Virulenz des Erregers zu entkoppeln. Dieser Ansatz der Impfstoffherstellung ist attraktiv und kostengünstig, da die als Antigene eingesetzten Bakterien oder Viren in der Regel sehr gut zu erhalten sind und wenige Aufarbeitungsschritte erfordern. Zudem sind attenuierte Organismen als Impfstoffe besonders wirksam, weil sie die drei wichtigsten Elemente enthalten, die für eine starke Immuninduktion nötig sind:
Die Trennung von Vermehrungsfähigkeit einerseits und Pathogenität andererseits basiert immer auf Mutationen, die entweder mithilfe von Mutagenen eingeführt werden oder die während vieler Runden seriellen Passagierens in Kulturzellen oder in Tiermodellen zufällig erworben werden. Je komplexer das resultierende Mutationsmuster ist, umso höher ist die Sicherheit dieser Impfstoffe. Denn prinzipiell besteht die Möglichkeit, dass sich einzelne Mutationen zurückbilden (revertieren) mit der Folge, dass die Virulenz des Impfstamms zurückkehrt.
Dass dies tatsächlich passiert, hat man an der oral zu applizierenden Polio-Vakzine (OPV) beobachtet. So erfolgreich die »süße« Schluckimpfung in den 1970er- und 1980er-Jahren war, so ernüchternd und tragisch waren die sehr vereinzelt aufgetretenen Vakzine-assoziierten paralytischen Poliomyelitis-Erkrankungen (VAPP). Als Konsequenz wird in Deutschland seit 1998 nur noch die inaktivierte Polio-Vakzine (IPV) genutzt. In Entwicklungsländern wird jedoch nach wie vor die preiswertere und leicht zu handhabende OPV eingesetzt.
Für einige VAPP-Fälle wurde der Virus-Subtyp VP2 »Lansing« als Ursache nachgewiesen. Dieser Subtyp gilt in der Wildform bereits als ausgerottet. Daher wurden im April 2016 in einer konzertierten Aktion alle weltweit vorrätigen trivalenten Impfstoffe gegen VP1, VP2 und VP3 durch bivalente gegen VP1 und VP3 ausgetauscht. Dies lässt hoffen, dass in Zukunft Vakzine-assoziierte paralytische Poliomyelitis-Erkrankungen noch seltener werden.
Demgegenüber basiert die durch Mutagene im Labor erzeugte Apathogenität des Salmonella-typhimurium-Impfstamms Ty21a auf verschiedenen Mutationen in verschiedenen Genen. In der Folge lässt sich das Bakterium zwar unter bestimmten Wachstumsbedingungen in vitro kultivieren, überlebt in vivo jedoch nicht mehr nachhaltig. Dass ein so komplex mutierter Stamm phänotypisch revertiert, ist sehr unwahrscheinlich.
Totimpfstoffe
Unangenehm, aber potenziell lebensrettend
Foto: Shutterstock/Anna Litvin
Die zweite große Gruppe an Impfstoffen basiert entweder auf inaktivierten (toten) Erregern, auf aufgereinigten Antigenen von Bakterien oder Viren oder auf inaktivierten Toxinen, die von Bakterien ausgeschieden werden (Tabelle 1).
Inaktivierte Erreger als Impfantigene präsentieren dem Immunsystem alle denkbaren bakteriellen oder viralen Epitope. Jedoch ist der Erreger durch die Inaktivierung weder in der Lage, sich zu teilen, noch die Krankheit auszulösen. Wegen der Teilungsunfähigkeit besteht auch kein Restrisiko für ein Revertieren zum Pathogen. Voraussetzung für die Konzeption eines derartigen Impfstoffs ist allerdings, dass keine toxischen Komponenten vorhanden sind und dass tatsächlich die gesamte zur Impfstoffproduktion eingesetzte Population des Erregers ohne Verlust der Antigenität wichtiger Strukturen inaktiviert, also abgetötet wurde.
Inaktivierte Erreger bilden die Antigene für die Impfstoffe gegen FSME, gegen Hepatitis-A- und Tollwut-Virus. Auch der Cholera-Impfstoff und der bis vor einigen Jahren eingesetzte zelluläre Bordetella-pertussis-Impfstoff gehören zu dieser Gruppe.
Impfstoffe auf Basis inaktivierter Erreger enthalten immer noch viele Konformationsepitope, die für einen effektiven Impfschutz sehr nützlich sind. Ein weiterer Vorteil der Totimpfstoffe ist, dass es sich um stabile Antigene handelt, die gut kombinierbar sind. Gegenüber Lebendimpfstoffen haben sie jedoch zwei Nachteile:
Der Herstellungsprozess inaktivierter Erreger gleicht zumindest in den ersten Schritten dem der Herstellung von lebend-attenuierten Impfstoffen. Allerdings wird zusätzlich der extrem wichtige Inaktivierungsschritt angehängt. Hierzu werden vor allem die im Erreger enthaltenen Proteine mit- und untereinander vernetzt, wobei meist Formaldehyd oder ß-Propiolacton als Vernetzungsagenzien dienen.
Spalt- und Subunit-Impfstoffe
Etablierte Herstellung des Grippe-Impfstoffs auf Hühnereiern
Foto: Shutterstock/Sean Locke
Die zweite Gruppe der Totimpfstoffe bilden die Spalt- und Subunit-Impfstoffe. Sie bestehen aus Erregern, die mittels Detergenzien zerstört und aufgeschlossen wurden, wodurch relevante Antigene besser zur Wirkung kommen. Meist enthalten diese Impfstoffe aufgereinigte Einzelkomponenten (Subunits) eines Bakteriums oder eines Virus.
Derartige Impfstoffe, die noch sicherer sind als inaktivierte Pathogene, lassen sich immer dann herstellen, wenn das Hauptantigen zur Induktion eines sicheren und nachhaltigen Impfschutzes bekannt ist. Ein wichtiges Beispiel ist der Influenza-Impfstoff, der die beiden Antigene Neuraminidase und Hämagglutinin enthält. Im Idealfall müssen diese Einzelantigene nicht aus den Pathogenen aufgereinigt, sondern können rekombinant in harmlosen Wirtszellen hergestellt werden, wie das zum Beispiel bei der Hepatitis-B- oder der Papilloma-Vakzine der Fall ist.
Ganz ähnlich einzuordnen sind Impfstoffe, die Polysaccharide bakterieller Kapside enthalten, zum Beispiel Neisseria meningitidis oder Streptococcus pneumoniae. Zwar sind diese Impfstoffe als sehr sicher einzustufen, haben aber den Nachteil, dass sie bei Kindern unter zwei Jahren nicht wirksam sind. Bei diesen Impfstoffen wird zudem nur eine B-Zell- und keine T-Zell-Antwort induziert, sodass ein Memory-Effekt fehlt. Dieses Problem kann man dadurch überwinden, dass derartige Antigene an Proteine fusioniert werden (Beispiel: Fusionsimpfstoffe gegen Haemophilus-influenzae Typ b).
Toxoid-Impfstoffe
Ebenfalls zu den Totimpfstoffen gehören die Toxoid-Impfstoffe. Toxoide sind inaktivierte Toxine, die von Bakterien produziert werden und die Symptome der Krankheit auslösen. Die Toxine werden aus dem Wachstumsmedium einer Bakterienkultur isoliert und dann chemisch inaktiviert. Beispiele sind der Tetanus-, der Diphtherie- und der azelluläre Pertussis-Impfstoff, der neben anderen Antigenen auch das Pertussis-Toxin enthalten kann.
Fortschritte bei der Herstellung
Zur Zeit von Edward Jenner war es ziemlich mühsam, einen Pocken-Impfstoff herzustellen und zu transportieren. Seitdem haben sich die Produktionsprozesse erheblich weiterentwickelt. Für bakterielle Impfstoffe werden die Pathogene direkt gezüchtet und dann weiter aufgearbeitet. Allerdings versucht man auch hier, die Antigengewinnung zu optimieren, um noch höhere Sicherheitsstandards zu erreichen. Beispielsweise wird daran gearbeitet, die Kapselantigene von Pneumokokken synthetisch herzustellen, um nicht mit pathogenen Bakterien in großem Maßstab hantieren zu müssen.
Komplexer ist dagegen die Herstellung viraler Impfstoffe, da sich Viren nur in eukaryontischen Zellsystemen vermehren können. Als Wirtssysteme dienen Hühnerembryonen, tierisches Gewebe oder Zellkultursysteme.
So werden heute immer noch Influenza-Viren bevorzugt in befruchteten und angebrüteten Eier von steril gehaltenen Hühnern vermehrt. Dies ist extrem aufwendig, denn pro Impfdosis ist etwa ein Ei erforderlich und jeder Virus-Subtyp einer tri- oder tetravalenten Vakzine muss in einem eigenen Produktionsschritt vermehrt werden. Zudem lässt es sich nicht vermeiden, dass das Antigen Spuren von Hühnereiweiß enthält, sodass derartige Impfstoffe für Menschen mit einer Hühnereiweiß-Allergie kontraindiziert sind.
Andere Wirtszellsysteme leiten sich von Nierenzellen von Affen (Vero-Zellen) oder vom Hund (Madin Darby Canine Kidney, MDCK) ab. Diese Zellen wachsen schnell im flüssigen Nährmedium und können gut mit dem Grippevirus infiziert werden. Die beiden Impfstoffe aus MDCK-Zellen sowie Vero-Zellen (Optaflu® von Novartis Vaccines und Preflucel® der Baxter AG) werden jedoch nach Informationen des Paul-Ehrlich-Instituts derzeit nicht hergestellt und standen in der aktuellen Grippesaison 2016/2017 nicht zur Verfügung (www.pei.de).
Extrem sicher sind Impfstoffe, die rekombinant hergestellte Antigene enthalten. In diesen Fällen besteht nicht einmal ein Restrisiko für Kontaminationen mit der Nukleinsäure des Erregers. Beispiele sind die Hepatitis-B- und die HPV-Impfstoffe.
Am weitesten bei der Entwicklung neuer Impfmethoden geht man mit der Applikation von Plasmid-DNA. Dabei werden Genomabschnitte eines Virus, die für bekannte Antigene kodieren, hochrein isoliert und dann intramuskulär appliziert. Offensichtlich werden ausreichende Mengen dieser DNA von Muskelzellen oder von antigenpräsentierenden Zellen aufgenommen, in denen dann die DNA zunächst in RNA und dann in Proteine umgeschrieben wird. Als Vorteil dieser Methode kann man herausstellen, dass diese von den Zellen des Geimpften synthetisierten Antigene sowohl über MHC-I als auch über MHC-II präsentiert werden und ähnlich wie lebend-attenuierte Impfstoffe die Bildung von T-Helferzellen und von zytotoxischen T-Zellen induzieren (4).
| Alte Herstellung | Neue Herstellung | Jahr der Änderung | Grund der Änderung |
|---|---|---|---|
| monovalente Impfstoffe | Kombinationsimpfstoffe | 1940er-Jahre | Reduktion der Impfapplikationen |
| plasmagewonnenes HBs-Antigen | rekombinantes HBs-Antigen | 1986 | höhere Sicherheit |
| Polysaccharid-Impfstoff | Konjugat-Impfstoff gegen H. influenzae b | 1989 | erhöhte Wirksamkeit bei Kleinkindern |
| Ganzkeim-Pertussis-Impfstoff | azellulärer Pertussis-Impfstoff | 1991 | Verminderung der Nebenwirkungen |
| oraler Polio-Lebendimpfstoff | inaktivierter Polio-Impfstoff | 1990 | höhere Sicherheit |
| inaktivierter Influenza-Impfstoff | attenuierter Influenza-Lebendimpfstoff | 2003 | Schleimhautapplikation, Verzicht auf Nadel |
| attenuierter Rotaviren-Impfstoff | reassortierter Rotaviren-Impfstoff | 2006 | höhere Sicherheit |
Komplexe Prüfung
Da Impfstoffe beim Gesunden eingesetzt werden, ist die Prüfung dieser Arzneimittel außergewöhnlich komplex. So unterliegen alle Impfstoffe in Deutschland der staatlichen Chargenprüfung durch das Paul-Ehrlich-Institut (PEI). Das bedeutet, dass der Hersteller vor der Vermarktung jeder einzelnen Impfstoffcharge nachweisen muss, dass deren Herstellung und Qualitätsprüfung den gesetzlichen Anforderungen entsprechen. Die Herstellungs- und Kontrollverfahren für einen Impfstoff sind in der jeweiligen Zulassung festgelegt. Sie stützen sich zum einen auf Vorgaben des Europäischen Arzneibuchs. Zu beachten sind darüber hinaus weitere relevante Leitlinien der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA), der Weltgesundheitsorganisation (WHO), der International Conference on Harmonization (ICH) sowie des Europäischen Direktorats für die Qualität von Arzneimitteln (EDQM) in Form der Leitlinien zur Chargenprüfung von Impfstoffen in Europa (»Batch Release Guidelines«) (5).
Bei der unabhängigen Prüfung überwacht das PEI die zulassungskonforme Qualität jeder Impfstoffcharge. Neben der Dokumentenprüfung erfolgt auch eine experimentelle Prüfung, bei der die Identität, Wirksamkeit und Sicherheit einer Impfstoffcharge sicherstellt werden. Entsprechen die Ergebnisse aller Prüfungen den Vorgaben für die Zulassung, wird dies durch ein EU-Zertifikat oder einen nationalen Freigabebescheid bestätigt. Erst dann darf die Charge in den Verkehr gelangen.
Neuentwicklungen und Prozessänderungen
Da die Entwicklung von Impfstoffen so komplex ist, werden diese eher selten weiterentwickelt. Beispiele von Weiterentwicklungen in der Herstellung zeigt die Tabelle 2.
Kann man bei der Entwicklung klassischer Medikamente eine Nutzen-Risiko-Abwägung vornehmen, die sowohl den körperlichen Schaden durch die bestehende Krankheit als auch die möglichen Nebenwirkungen des Arzneimittels einbezieht, sollte das Gesundheitsrisiko eines Impfstoffs bei hohem Nutzen immer gegen Null gehen. Dieser hohe Anspruch ist angesichts der Tatsache, dass die typischerweise verimpften Moleküle biogenen Ursprungs sind und aus einer sehr komplexen Matrix stammen, mit großen Herausforderungen verbunden.
Wie alle Arzneimittel, die eine Zulassung erhalten wollen, müssen Impfstoffe verschiedene Prüfphasen durchlaufen, um Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit nachzuweisen (Grafik). In der präklinischen Phase werden die möglichen Antigene in Tiermodellen getestet. Bereits hier ergeben sich Fragen und Unsicherheiten: Wie gut passen die Tiermodelle? Reagiert das Immunsystem einer Ratte oder eines Affen genauso auf den Impfstoff wie das des Menschen? Wenn nicht nur ein bestimmter Rezeptor über einen Wirkstoff angesteuert werden soll, sondern vielmehr das komplex ineinandergreifende Immunsystem auf ganz bestimmte Art und Weise reagieren muss, erweisen sich Tiermodelle als nur bedingt tauglich. Erinnert sei in diesem Zusammenhang an den verhängnisvollen Fall des agonistisch wirkenden Antikörpers TGN1412, der 2006 bei Probanden der klinischen Phase-I-Studie zu ungeahnten dramatischen Symptomen geführt hat. Zwar handelte es sich nicht um eine Impfstoffentwicklung, Ziel war jedoch ebenfalls das Immunsystem.
War die Vorprüfung im Tiermodell erfolgreich, folgt eine Prüfung beim Menschen. Zu diesem Zeitpunkt ist nicht bekannt, welche Mindestdosis zu applizieren ist, um eine Immunantwort erwarten zu können. Die Reaktion des Immunsystems lässt sich über die gebildeten spezifischen Antikörper und T-Zellen ermitteln. Aber reicht diese Immunantwort auch wirklich aus für einen belastbaren Schutz vor einer Infektion?
Nicht selten korreliert die Menge an gebildeten spezifischen Antikörpern nicht mit dem tatsächlichen Schutz vor einer Infektion. Dies macht den Nachweis der Schutzwirkung so kompliziert. Der einzige wirklich sichere Wirksamkeitsnachweis ist das dokumentierte Ausbleiben der Erkrankung nach einer Exposition mit dem Pathogen.
In einer Bevölkerung, in der ein Erreger relativ häufig auftritt, lässt sich die Erkrankungshäufigkeit der Geimpften im Vergleich zu einer nicht-geimpften Gruppe recht gut ermitteln. Tritt der Erreger jedoch nur sporadisch auf, wird die Prüfung auf Wirksamkeit deutlich schwieriger.
Ein aktuelles Beispiel ist die Entwicklung eines Ebola-Impfstoffs, die heute unter anderem deshalb so schwierig ist, weil die Epidemie glücklicherweise überwunden ist. Die Option, einen Wirksamkeitsnachweis durch gezielte Exposition der Studienteilnehmer mit dem Pathogen zu führen, verbietet sich bei dieser extrem gefährlichen Krankheit aus ethischen Gründen.
Bei den jüngsten Entwicklungen für Malaria-Impfstoffe wurden die Probanden kontrolliert infiziert und gleichzeitig mit einem Anti-Malaria-Arzneimittel wie Chloroquin behandelt. Ein derartiger Ansatz ist natürlich nur dann möglich, wenn ein Wirkstoff gegen das Pathogen vorhanden ist.
Grafik: Klinische Prüfphasen bei der Entwicklung von Impfstoffen; modifiziert nach (7)
Grafik: Stephan Spitzer
Vieles in der Pipeline
Trotz dieser Schwierigkeiten kann man in naher Zukunft mit Neuentwicklungen von Impfstoffen rechnen. Im Biotech-Report zur Lage der medizinischen Biotechnologie in Deutschland, den die Boston Consulting Gruppe für vfa bio erstellt hat, werden 72 Impfstoffkandidaten in der Pipeline benannt.
Noch in schlimmer Erinnerung: Die Helfer konnten den Ebola-Kranken in Westafrika nur in Schutzkleidung begegnen. Inzwischen ist die Epidemie glücklicherweise überwunden.
Foto: DAHW/Schwienhorst
Die meisten richten sich gegen Viren, darunter Influenza, HIV und Respiratory-syncytial-Virus (RSV). Drei Neuentwicklungen befinden sich bereits im Zulassungsverfahren: Impfstoffe gegen Dengue-Fieber, Gürtelrose und durch B-Meningokokken ausgelöste Hirnhautentzündung.
Weit fortgeschritten ist die Entwicklung von Impfstoffen gegen Ebola-, Noro- und Cytomegalie-Viren sowie gegen MRSA und Clostridium difficile (9). Zudem wird an einer Vakzine gegen Tuberkulose gearbeitet. Und schließlich soll die Wirksamkeit bestehender Impfstoffe auf weitere Erregerstämme, zum Beispiel gegen Pneumokokken und Influenza, erweitert werden.
Gerade die Tuberkulose befindet sich in den letzten Jahren wieder auf dem Vormarsch und macht mit vielfach resistenten Erregern zunehmend therapeutische Probleme. Der einzige bislang verfügbare Impfstoff basiert auf Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und schützt nur sehr bedingt und eigentlich auch nur nach einer Anwendung im Kleinkindalter. Seit 1998 empfiehlt die Ständige Impfkommission diese Impfung daher nicht mehr. Mittlerweile kennt man BCG eher als unspezifisches Immunstimulans zur Behandlung eines nicht-invasiven urothelialen Harnblasenkarzinoms.
Ein Impfstoff gegen Tuberkulose könnte weltweit viel Leid verhindern. Hier eine Patientin in Afghanistan.
Foto: DAHW/Sabine Ludwig
Zugleich hat die Forschung an Tuberkulose-Impfstoffen erhebliche Fortschritte gemacht. Die bisher am besten untersuchte Vakzine wird derzeit gemeinsam von GSK und Aeras in einer Phase-IIb-Studie getestet. Der Tuberkulose-Impfstoff M72 enthält ein Fusionsprotein aus zwei Antigenen von Mycobacterium tuberculosis, deren Sequenzen so ausgewählt wurden, dass sie in vielen pathogenen Bakterienstämmen konserviert vorkommen und bevorzugt von MHC-II-Molekülen auf Immunzellen präsentiert werden. Zudem wird M72 mit AS01E, also Monophosphoryl-Lipid-A aus dem gramnegativen Bakterium Salmonella minnesota und dem Saponin QS21 aus dem Seifenbaum Quillaja saponaria in einer liposomalen Suspension adjuvantiert. Erste Ergebnisse einer randomisierten Phase-II-Studie lassen darauf schließen, dass der Impfstoff sowohl die Bildung neutralisierender Antikörper als auch eine nachhaltige Aktivierung von spezifischen T-Helferzellen bewirkt (3). /
Literatur
Theodor Dingermann studierte Pharmazie in Erlangen. Nach der Approbation 1976 folgten Promotion und 1987 Habilitation. Von 1991 bis 2013 war er Geschäftsführender Direktor des Instituts für Pharmazeutische Biologie an der Goethe-Universität Frankfurt/Main. Jetzt ist er Seniorprofessor der Universität. Dingermann war von 2000 bis 2004 Präsident der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft und arbeitete in zahlreichen wissenschaftlichen Gremien, unter anderem bei BfArM. Die Apotheker kennen ihn als Referenten, Autor und Co-Autor von wissenschaftlichen Fach- und Lehrbüchern. Seit April 2010 ist er externes Mitglied der Chefredaktion der PZ.
Ilse Zündorf studierte Biologie von 1984 bis 1990 an der Universität Erlangen. Nach einem Forschungsaufenthalt an der University of Kentucky, Lexington, USA, wurde sie 1995 am Institut für Pharmazeutische Biologie der Universität Frankfurt promoviert. Zunächst als Akademische Rätin, seit 2001 als Akademische Oberrätin arbeitet sie am Institut für Pharmazeutische Biologie der Goethe-Universität Frankfurt. Ihre Forschungsthemen betreffen Herstellung und Charakterisierung monoklonaler Antikörper, Herstellung und Modifikation rekombinanter Antikörperfragmente sowie die Etablierung von zellulären Testsystemen zur Wirkstoffsuche.
E-Mail: Dingermann@em.uni-frankfurt.de
