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Risikogene

Es ist kompliziert

01.03.2017
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Von Annette Mende / Eine große Auswertung von genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) zeigt: Nur sehr selten gibt es eine 1:1-Beziehung zwischen einem Risikogen und einer Erkrankung. Meist ist es viel komplizierter.

Deutlich macht das jetzt ein Team um Dr. Thomas Webb von der University of Leicester in Großbritannien am Beispiel der koronaren Herzkrankheit (KHK). Die Autoren prüften die Genome von 42 335 KHK-Patienten und 78 240 Kontrollen auf 5000 häufig vorkommende SNP (Single Nucleotid Polymorphism).

An diesen Stellen in der DNA kann die Basenabfolge in einem Nucleotid variieren. Wenn eine Variante bei Patienten häufiger vorkommt als bei Gesunden, zeigt das eine Assoziation zu dieser Erkrankung an. Die Kausalität muss in Folgeuntersuchungen aufgeklärt werden. Bei ihrer Analyse entdeckten die Forscher zusätzlich zu den 56 bislang bekannten KHK-assoziierten SNP sechs weitere. Insgesamt stehen somit 62 dieser Punktmutationen mit einem erhöhten Risiko für KHK in Verbindung, wobei das Ausmaß des Risikoanstiegs differiert.

 

Um herauszufinden, mit welchen anderen Erkrankungen die KHK-Risiko-SNP in Zusammenhang stehen, griffen die Wissenschaftler auf zwei Datenbanken zu, in denen die Ergebnisse vieler GWAS gespeichert sind. Dabei stellten sie fest, dass etwa ein Drittel der 62 KHK-SNP mit traditionellen Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Bluthochdruck, erhöhter Chol­esterolspiegel oder Verkalkung der Herzkranzgefäße assoziiert sind. Erstaunlicherweise spielt den Ergebnissen zufolge aber fast die Hälfte auch bei völlig anderen Erkrankungen eine Rolle, etwa Schizophrenie oder Migräne. Besonders auffällig war der SNP SH2B3 auf Chromosom 12, der einen Risikofaktor für 17 andere Erkrankungen oder Krankheitsmerkmale ist. Dazu gehören rheumatoide Arthritis, Schilddrüsenunterfunktion, Zöliakie und die primär sklerosierende Chol­angitis, eine chronische Entzündung der Gallenwege.

 

Auch wenn die Wissenschaftler in einigen Fällen mögliche Erklärungen für die Beobachtungen haben – etwa eine chronische Entzündung als Ursache sowohl der KHK als auch der CED Morbus Crohn – sind die Zusammenhänge größtenteils noch ungeklärt. Die Ergebnisse liefern aber neue Ansatzpunkte, um die Entstehung der KHK aufzuklären, und letztlich vielleicht auch neue Targets für Arzneistoffe. /

 

Quelle: Webb TR et al. Systematic Evaluation of Pleiotropy Identifies 6 Further Loci Associated With Coronary Artery Disease. Journal of the American College of Cardiology 2017, Vol 69, Issue 7, DOI: 10.1016/j.jacc.2016.11.056

Kommentar

Diese sehr interessante Arbeit zeigt, wie schwer wir uns noch damit tun, Risikofaktoren auf Ebene der DNA zu bewerten. So legt der Nachweis eines mit einer Krankheit assoziierten SNP nahe, dass das Gen, in dem die Mutation liegt, für ein Protein kodiert, das mechanistisch an der Krankheit beteiligt ist. Das kann sein, muss aber nicht. SNP repräsentieren ganze Genomregionen, sodass Gene, die in der Nachbarschaft der identifizierten Genvariation liegen, deutlich relevanter sein können, als das Gen, das die Mutation trägt. Daher ist es nicht ungewöhnlich, dass die Überprüfung der Mutation hinsichtlich ihrer Krankheitsrelevanz in isolierten Testsystemen enttäuschend verläuft. Und so ist es auch nicht überraschend, dass der Versuch, über die Kenntnis der Funktion des Gens, in dem die Mutation entdeckt wurde, eine plausible Erklärung für irgendeine Assoziation mit der Erkrankung abzuleiten, sehr häufig scheitert.

 

Beim Lesen von Arbeiten zu genomweiten Assoziationsstudien sollte man sich immer wieder klar machen, dass der Nachweis einer mit einer Krankheit scheinbar assoziierten Punktmutation auch nicht annähernd mit der Diagnose einhergeht. Bestenfalls kann der SNP ein kleines Anzeichen dafür sein, dass die Träger dieser Mutation ein (leicht) erhöhtes Risiko für die Ausprägung der Krankheit besitzen. In aller Regel müssen bei so komplexen Krankheiten wie KHK, Schizophrenie oder Morbus Crohn viele andere Faktoren hinzukommen, um tatsächlich zu erkranken.

 

Die berichteten Risikomutationen mögen irrelevant erscheinen, für viele Spezialisten sind sie es aber nicht, weshalb diese Publikation auch als bedeutsam einzustufen ist. Sie liefert weitere gut überprüfte Puzzlesteine, mit deren Hilfe sich neue Hypothesen entwickeln lassen, die zu besseren Diagnosen, besseren Vorsorgemaßnahmen oder gar zu neuen und vielleicht auch besseren Medikamenten führen.

 

Professor Dr. Theo Dingermann

Goethe-Universität Frankfurt am Main

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