Vage Hoffnung auf Heilung |
 | 24.02.2006 15:21 Uhr |
Vage Hoffnung auf Heilung
von Brigitte M. Gensthaler, München
Die Zeiten, in denen HIV-positive Menschen ihre Arzneimittel zu verschiedenen Tageszeiten nüchtern, zum oder nach dem Essen schlucken mussten, sind weitgehend vorbei. Die moderne Therapie setzt auf fixe Kombinationen, beachtet individuelle Risiken und Langzeitverträglichkeit und fördert die Compliance durch einfache Therapieschemata. Ein Überblick über neue Trends.
Etwa 20 antiretrovirale Arzneistoffe aus vier verschiedenen Klassen stehen heute für die Therapie zur Verfügung: nukleosidische und nukleotidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI; »Nukes«) mit dem ältesten Vertreter Zidovudin, nicht nukleosidische RTI (NNRTI), Protease-Inhibitoren (PI) und als jüngste Gruppe die Fusionsinhibitoren mit dem bislang einzigen Vertreter Enfuvirtid. Daraus ergibt sich eine Fülle möglicher Kombinationen. In der Praxis reduziert sich diese schnell auf wenige, individuell einsetzbare und sinnvolle Therapien (zum Beispiel: Deutsch-Österreichische Leitlinien, Stand 2004; Deutsche AIDS-Gesellschaft (DAIG), www.daignet.de/17.html).
Ziel der seit etwa zehn Jahren üblichen HAART (hoch aktive antiretrovirale Therapie) ist die dauerhafte Unterdrückung der Virusvermehrung und die Erholung des Immunsystems. Angesichts zunehmender Resistenzen und Unverträglichkeiten in der Langzeittherapie diskutierten Experten auf den 11. Münchner-AIDS-Tagen Anfang Februar über Verbesserungen der Basistherapie (»NRTI-Backbone«), Nuke-freie Regime, Mono- oder Doppel-PI-Therapien und Therapiepausen.
Primärtherapie optimieren
Die gängigen antiretroviralen Primärtherapien enthalten zwei Nukleosidanaloga plus entweder einen PI oder einen NNRTI oder - mit deutlichen Einschränkungen - einen dritten NRTI. Alle anderen Strategien seien experimentell und außerhalb von Studien nur ausnahmsweise gerechtfertigt, vertrat Dr. Christian Hoffmann vom St. Georg Krankenhaus in Hamburg. Auch wenn es trotz vieler Studien bisher nicht gelang, einen »Goldstandard« für die Primärtherapie klar herauszuarbeiten, betrachten viele Ärzte die Kombination von Zidovudin (AZT) und Lamivudin (3TC) plus Efavirenz (EFV) als solchen.
Möglicherweise bekommt Zidovudin bald Konkurrenz. In einer neuen Studie war die Kombination von Tenofovir (TDF) und Emtricitabin (FTC), einmal täglich gegeben, der zweimal täglichen Gabe von AZT plus 3TC, jeweils kombiniert mit einmal täglich EFV, überlegen. Innerhalb der ersten 48 Wochen sprachen mehr Patienten virologisch an, die CD4-Zellzahl stieg deutlicher und weniger Patienten brachen die Therapie wegen Nebenwirkungen ab. Weiterer Vorteil: TDF und FTC wirken kaum toxisch auf die mitochondriale DNA. Allerdings können Nierenschäden auftreten, berichtete Dr. Carl Knud Schewe, der eine HIV-Schwerpunktpraxis in Hamburg leitet. Langzeitdaten aus der offenen Fortführung der Studie zeigten, dass die neue Kombination vier Jahre lang wirksam blieb. Derzeit werde eine Kombitablette mit TDF, FTC und EFV entwickelt; die Patienten müssten dann nur einmal täglich eine Tablette schlucken.
Die einmal tägliche Einnahme ist ebenfalls möglich, wenn der mit niedrig dosiertem Ritonavir geboosterte PI Lopinavir (LPV/r) zusätzlich zu Tenofovir und Emtricitabin gegeben wird, sagte Schewe. Allerdings ist LPV/r in der EU - anders als in den USA - noch nicht für die Einmalgabe zugelassen.
Begleiterkrankungen beachten
Ein wichtiger Aspekt bei der Auswahl der Primärtherapie sind die Begleiterkrankungen des Patienten. So sollten Patienten mit einer Hepatitis-B-Infektion nach Möglichkeit Lamivudin/Emtricitabin plus Tenofovir erhalten, da diese Arzneistoffe gut wirksam gegen HBV seien, sagte Hoffmann. Bei Pankreatiden in der Vorgeschichte sei Didanosin kontraindiziert, bei Anämie sei von Zidovudin abzuraten. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz solle man vorsichtig sein mit Tenofovir und Indinavir, bei Psychosen mit Efavirenz.
Bei Polyneuropathien seien die so genannten D-Substanzen wie Didanosin, Stavudin und Zalcitabin zu meiden. Kardiovaskulär gefährdete Patienten sollten eine Therapie bekommen, die die Lipide möglichst wenig beeinflusst, zum Beispiel mit Nevirapin oder Atazanavir.
Therapieregime ohne NRTI
Die Strategie der Nuke-freien Therapien entstand vor allem wegen der mitochondrialen Toxizität und Gefahr von Lipoatrophien durch NRTIs, berichtete Schewe. In mehreren Studien wurden Regime geprüft, die einen PI (zum Beispiel Lopinavir/Ritonavir) mit einem NNRTI wie Efavirenz kombinieren oder zwei PIs, zum Beispiel Saquinavir plus Ritonavir oder plus geboostertem Lopinavir, enthalten. Sogar eine Monotherapie mit LPV/r (»Single-Agent-HAART«) wird als Erhaltungstherapie geprüft.
Auf Grund einer tendenziell geringeren antiretroviralen Aktivität und deutlichem Anstieg der Triglyzeride in einigen Studien beurteilen manche Experten diese Therapien kritisch, während andere hierin Optionen sehen, zum Beispiel bei Patienten mit manifester Lipoatrophie oder in der Erhaltungstherapie. Beim Einsatz von NRTI-freien Kombinationen mit geboosterten PIs müsse verstärkt auf Interaktionen geachtet werden, fordert Dirk Schürmann von der Berliner Charité. Ein therapeutisches Drug-monitoring sei sinnvoll, um die Dosis anpassen zu können. Insgesamt reichten die Daten derzeit nicht aus, um Nuke-freie Therapien breit einzusetzen, betonte der Mediziner.
In der Praxis wird die - früher strikt verpönte - Monotherapie im Einzelfall durchaus eingesetzt, wenn die Patienten Kombinationen nicht vertragen, strikt ablehnen oder starke Nebenwirkungen durch NRTI erleiden. Erfahrungen lägen unter anderem mit Lopinavir, Indinavir, Atazanavir, Saquinavir und Tipranavir vor. Günstig sei, dass für Lopinavir und Atazanavir ausreichende Spiegel im Liquor erreicht werden. Auf jeden Fall müssen Viruslast und Plasmaspiegel des Patienten engmaschig kontrolliert werden.
Wann beginnen?
Die Indikation für eine HAART stützt sich auf drei Säulen: Klinik, CD4-Helferzahlen und Viruslast. Dennoch ist nicht ganz klar, wann idealerweise mit der Therapie begonnen werden sollte. Sicher ist nur, dass Menschen mit Aids-definierenden Erkrankungen oder mit CD4-Zahlen unter 200/µl Blut antiretroviral behandelt werden müssen, sagte Dr. Stefanie Holm von der HIV-Schwerpunktpraxis Georgstraße in Hannover bei einer Podiumsdiskussion. Es sei nicht belegt, dass ein früherer Therapiebeginn langfristig Vorteile bietet. Außerdem sei unklar, wie lange man trotz guter Compliance die Resistenzbildung unterdrücken kann.
Andererseits haben Patienten, die schon bei einer CD4-Zahl von 350/µl eine Therapie bekommen, weniger Komplikationen, vertrat Professor Dr. Jürgen Rockstroh von der Medizinischen Uniklinik Bonn. Eine »absolute Behandlungsindikation« sieht er bei CD4-Zahlen zwischen 200 und 350 und einer Viruslast über 100.000 Kopien/ml. »Zu spät« sei es auf jeden Fall, wenn man mit der Therapie abwartet, bis der Patient erkrankt. Bislang wird das Alter des Patienten wenig beachtet. Jedoch haben jüngere Patienten bei gleicher Viruslast und CD4-Zahl ein geringeres Risiko, an Aids zu erkranken, als ältere Menschen.
Ein weiterer Diskussionspunkt waren die Therapiepausen. Einerseits ist es für viele Patienten wichtig zu wissen, dass sie eine einmal begonnene HAART nicht zwingend ein Leben lang fortführen müssen. Ein vorübergehender Therapiestopp kann für den Patienten eine Verschnaufpause bedeuten. Andererseits hat eine internationale Studie kürzlich die Gefahren dieses Vorgehens aufgezeigt.
Die SMART (Strategies for Management of Anti-Retroviral Therapy)-Studie wurde 2002 begonnen und war auf sieben Jahre angelegt (www.smart-trial.org). Bis zum vorzeitigen Abbruch am 11. Januar waren knapp 5500 meist vorbehandelte Patienten eingeschlossen worden, die ihre antiretrovirale Therapie bei einem CD4-Wert über 350/µl Blut absetzen konnten oder beibehielten. Sank der Wert dann unter 250, wurde die Therapie wieder aufgenommen. Diese »Strategie der CD4-gestützten Therapiepause« hat sich nicht bewährt: In der Beobachtungszeit von durchschnittlich 15 Monaten lag das Progressionsrisiko zu Aids-Erkrankungen oder Tod bei den pausierenden Patienten doppelt so hoch wie bei der anderen Gruppe. Zudem waren kardiovaskuläre, renale und hepatische Probleme deutlich häufiger.
Möglicherweise war das Studienprotokoll zu starr und die CD4-Werte sanken zu stark ab, bevor man die Therapie wieder begann, gab HIV-Experte Dr. Stefan Mauss aus Düsseldorf bei der Podiumsdiskussion zu bedenken. Er hält Therapiepausen individuell für vertretbar bei Patienten mit langsamem Verlauf, die noch nie ein Aids-definierendes Ereignis hatten und deren CD4-Zahl stabil bleibt oder nur ganz langsam abfällt. Wichtig sei es, nur abzusetzen, wenn die Viruslast unter der Nachweisgrenze liegt, ergänzte Rockstroh. Dabei müsse man die Halbwertszeit der einzelnen Arzneistoffe beachten, damit keine unbeabsichtigte Monotherapie entstehe.
Zu wenig Forschung für Frauen
Etwa ein Fünftel der HIV-Infizierten in Deutschland sind weiblich: circa 9500 Frauen. Weltweit sind etwa die Hälfte der Erwachsenen, die mit dem Virus oder mit Aids leben, Frauen.
Dennoch werden Arzneimittel in Studien überwiegend bei Männern geprüft und die Erkenntnisse eins zu eins auf Frauen übertragen, kritisierte Dr. Annette Haberl vom Schwerpunkt HIV am Uniklinikum Frankfurt und wies auf einige Unterschiede beim Verlauf der Infektion hin. So hätten Frauen meist eine niedrigere HI-Viruslast und höhere CD4-Zahlen im Blut als Männer. Auf eine antiretrovirale Therapie sprächen sie besser an, erlitten aber doppelt so häufig Nebenwirkungen. So wirke Nevirapin bei Frauen stärker hepatotoxisch. Der NNRTI sollte daher nicht bei Frauen mit CD4-Zahlen über 250/µl (bei Männer über 400) eingesetzt werden, mahnte sie bei der Podiumsdiskussion. Auch bei Schwangeren sei Vorsicht geboten.
Nach Haberls Angaben brechen eineinhalb mal so viele Frauen die Therapie ab wie Männer. Sie forderte verlässliche Daten für Frauen. Dazu müssten mehr Frauen in neue klinische Studien aufgenommen und abgeschlossene Studien auf diese Subgruppe hin analysiert werden.
Ist Heilung möglich?
»Wir erhoffen nicht, sondern wir erwarten heute, dass eine antiretrovirale Therapie erfolgreich ist«, sagte Dr. Hans Jäger, HIV-Experte und Organisator der Münchner Aids-Tage, zur Eröffnung des dreitägigen Kongresses. Aufsehen erregte seine Prognose, dass es innerhalb der nächsten zehn Jahre gelingen könnte, eine HIV-Infektion zu heilen. Dies bedeute eine Eradikation des Virus . Das Hauptproblem liegt bei den so genannten latent infizierten Zellen (resting CD4- cells). Versteckt in diesen ruhenden Helfer-Lymphozyten, ist das Virus gegen die Arzneistoffe gefeit.
Seine Zuversicht schöpft der erfahrene Arzt aus einer Proof-of-concept-Studie - in einer solchen Studie überprüfen Wissenschaftler, ob ein neuer Ansatz grundsätzlich klappt - die letztes Jahr erschienen ist (Lehrman, G., et al., Lancet 366 (2005) 549-555). Mit Hilfe von Valproinsäure gelang es bei drei von vier Patienten, die Zahl der latent infizierten CD4-Zellen deutlich zu reduzieren. Da die Patienten zusätzlich zur bestehenden HAART noch Enfuvirtid bekamen, ist nicht klar, ob der Effekt tatsächlich auf das Antiepileptikum zurückgeht. Valproinsäure hemmt das Enzym Histon-De-acetylase 1, das HI-Viren in den Zellpools hält. Wird das Virus ausgeschwemmt (flush-out), können antiretrovirale Arzneistoffe seine Vermehrung stoppen. Möglicherweise liegt hier ein Schlüssel zur Heilung der HIV-Infektion.
Natürlich gibt es massive Kritik an der Studie und Warnungen vor Euphorie. Doch auch die heutige Realität, dass eine HIV-Infektion medikamentös beherrschbar ist und die Infizierten dank einer Langzeittherapie immer älter werden, war vor zwanzig Jahren noch völlig utopisch.
