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Typ-2-Diabetes

Inkretinhormone als neue Targets

15.02.2010
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Von Eugen J. Verspohl / Inkretin-Mimetika und -Enhancer sind innovative Wirkstoffe in der antidiabetischen Therapie. Sie wecken große Hoffnungen, denn sie lösen kaum Hypoglykämien und Gewichtszunahmen aus. Inkretine sind körpereigene Hormone, die an der Glucosehomöostase beteiligt sind. Wie wirken die neuen Arzneistoffe, wie unterscheiden sie sich und welche Langzeiteffekte sind zu erwarten?

Für 2030 schätzt die World Health Organization die Zahl der Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 auf mehr als 300 Millionen (1). Pathophysiologisch unterscheidet man beim Typ-2-Diabetes zwischen einer zu niedrigen Insulinsensitivität und einer mangelnden Insulinsekretionsleistung. Die Therapie basiert auf körperlichem Training, angepasster Ernährung und Arzneimitteln. Die bisherigen Klassen von Antidiabetika

 

unterdrücken die hepatische Glucoseproduktion (Biguanide),

stimulieren die Insulinsekretion (Sulfonylharnstoffe und Glinide),

verzögern die Verdauung und Resorption von intestinalen Kohlenhydraten (α-Glucosidase-Hemmstoffe) oder

verbessern die Insulinsensitivität und/oder die periphere Glucoseaufnahme (Thiazolidindione, Metformin und Insulin) (2).

 

Ein großes Problem sind Hypoglykämien und Gewichtszunahmen, vor allem wenn mit einer aggressiven Therapie ein sehr niedriger HbA1c-Wert angestrebt wird. Inkretin-Mimetika und -Enhancer stellen hier einen Durchbruch dar.

 

Das innovative Konzept basiert auf den Inkretinen, deren Wirkprinzip schon vor 100 Jahren beschrieben wurde (3). Inkretine sind Hormone im Darm, die dafür verantwortlich sind, dass die perorale Zufuhr von Glucose eine höhere Insulinfreisetzung auslöst als die intravenöse Gabe der gleichen Glucosemenge (Abbildung 1). Auch andere Faktoren außer Glucose, zum Beispiel Lipide und Aminosäuren, setzen nach peroraler Aufnahme Inkretine frei. Zwei Inkretinhormone stehen im Vordergrund: GIP (glucose dependent insulinotropic polypeptide; zunächst gastric inhibitory peptide genannt) und GLP-1 (glucagon-like peptide-1) (4-7).

Vor mehr als 40 Jahren wurde ein Enzym gereinigt, das später DPP-4 (DPP-IV, Dipeptidyl-peptidase IV; EC 3.4.14.5) genannt wurde (8). Dieses Enzym spaltet von einem Protein N-terminal Dipeptide mit einem Prolin- oder Alaninrest ab und interagiert auch mit GLP-1 und GIP (9).

 

Die durch Nahrung freigesetzten gastrointestinalen Inkretinhormone rufen pleiotrope Effekte hervor, zum Beispiel Regulation der Darmmotilität, Sekretion von Magensäure und Pankreasenzymen, Gallenblasenkontraktion und Sättigungsgefühl. Eine besondere Bedeutung haben die Inkretine GLP-1 und GIP.

 

Wie Inkretinhormone wirken

 

Das 42 Aminosäuren lange Peptidhormon GIP (10) wird hauptsächlich von K-Zellen (enterochromaffinen Zellen des proximalen Intestinums) abgegeben. GLP-1 wurde beim Klonieren der cDNA entdeckt, die für Proglucagon kodiert. Proglucagon wird in einem Typ von enterochromaffinen Zellen exprimiert, den L-Zellen des Intestinums und Colons, sowie in Pankreaszellen. Je nach der Prozessierung entsteht GLP-1 im Darm (Proconvertase 1/3) (11) oder Glucagon in A-Zellen von Langerhans-Inseln (Proconvertase 2). GLP-1 (1-37) ist ein inaktives, 37 Aminosäuren langes Peptid, aus dem nach posttranslationaler Abspaltung von sechs Aminosäuren vom N-terminalen Ende GLP-1 in zwei Formen entsteht: GLP-1 (7-37) und GLP-1 (7-36)amid (12). Beide sind wirksam.

 

Die GLP-1-Plasmaspiegel sind im nüchternen Zustand niedrig (5 bis 10 pmol/l) und steigen nach Nahrungsaufnahme sehr schnell auf das 3- bis 5-Fache an. Das freigesetzte Hormon erhöht die Glucose-stimulierte Insulinsekretion (5), aber nur diese. Daneben erhöht es auch die Biosynthese von Insulin, ferner die Expression von Glucokinase und Glucose-Transporter GLUT 2 (13). Darüber hinaus hemmt GLP-1 die Sekretion von Glucagon (14, 15). All diese Effekte sind Grundlage für den antidiabetischen Effekt von GLP-1.

Darüber hinaus hat GLP-1 auch viele extrapankreatische Effekte (Abbildung 2). Es verlangsamt die Magenentleerung (16-18) über cholinerge Wege (19), induziert eine Magenrelaxation über NO (20) und fördert das Sättigungsgefühl (21). Durch die Verzögerung der Magenentleerung wird eine postprandiale Hyperglykämie minimiert. Die Reduktion des Körpergewichts (Unterschied und Vorteil gegenüber Sulfonylharnstoffen) wird wahrscheinlich über einen Einfluss der Inkretine auf Fettzellen und Gehirnzentren vermittelt, die in die Nahrungsaufnahme und Energieabgabe eingebunden sind (22, 23). Die Tabelle 1 zeigt die physiologischen Charakteristika von GLP-1 und GIP (24).

Tabelle 1: Physiologische Charakteristika von GLP-1; Abweichungen für GIP sind gekennzeichnet

Parameter Effekt
Glucose-abhängige Insulinsekretion steigt
B-Zell-Sensitivität gegenüber Glucose steigt
antidiabetische Wirkung steigt
Glucagonsekretion sinkt (GIP weicht ab)
Somatostatinsekretion steigt
Blutglucose-Konzentration sinkt
hepatische Insulinextraktion sinkt
Magenentleerung verlangsamt (GIP weicht eventuell ab)
B-Zell-Proliferation steigt (im Tierversuch)
Nahrungsaufnahme sinkt
Körpergewicht sinkt (GIP weicht ab)
Magensäuresekretion sinkt
GLP-1-Sekretion bei Typ-2-Diabetes sinkt (fraglich, ob pathophysiologisch bedeutend)
Insulinsekretion nach GLP-1-Anwendung bei Typ-2-Diabetes relativ gut erhalten (GIP nicht wirksam)
Insulinbiosynthese bei Typ-2-Diabetes wird angeregt (nicht durch GIP)
Insulinresistenz bei Typ-2-Diabetes vermindert (bei GIP unbeeinflusst)
direkte Wirkung auf Muskel und Fettgewebe fraglich
Inaktivierung enzymatischer Abbau durch DPP-4

Die Wirkung von GLP-1 wird über spezifische, G-Protein-gekoppelte Rezeptoren vermittelt (25-27), die sich in vielen Organen befinden. Die Aktivierung der GLP-1-Rezeptoren auf B-Zellen führt zu einem schnellen, immer Glucose-abhängigen Anstieg von cAMP (28, 29). Der dann folgende intrazelluläre Mechanismus der Insulinsekretion läuft wie bekannt ab. GLP-1 und GIP haben aufgrund eines proteolytischen Abbaus eine kurze Halbwertzeit von drei bis fünf Minuten. Am Abbau sind die Dipeptidyl-peptidase IV (DPP-4) und andere Endopeptidasen (30, 31) beteiligt. Die große Bedeutung von DPP-4 für die Inkretin-Inaktivierung wurde an DPP-4-Knockout-Mäusen gezeigt (33).

 

Klinische Effekte

 

Klinische Studien bestätigten die Zell- und Tierversuchsergebnisse. Eine intravenöse GLP-1-Infusion führt über eine Stimulation der Insulinsekretion zur Abnahme der Blutglucosewerte, Unterdrückung der Glucagonsekretion und Hemmung der Magenentleerung (34-36). Über die Senkung des Glucagonspiegels wird die hepatische Glucoseproduktion unterdrückt und die Insulin-unabhängige Absenkung der Glucose gefördert (37, 38). Dies erklärt, warum GLP-1 auch bei Patienten mit Typ-1-Diabetes, die keinerlei restliche B-Zell-Funktion mehr haben, die Glucosespiegel erniedrigt (39); dies wird therapeutisch bisher nicht genutzt.

 

GLP-1-Rezeptoren sind im Gehirn im Wesentlichen in der Region exprimiert, die mit der Regulation der Nahrungsaufnahme zu tun hat. Interessanterweise hemmt auch eine periphere GLP-1-Injektion die Nahrungsaufnahme über einen zentralen Mechanismus (21, 40), sogar bei fettleibigen (41) und Typ-2-diabetischen Menschen (42, 43).

 

Ein weiterer Vorteil gegenüber den bisherigen Therapien ist der Einfluss auf das progressive B-Zellversagen beim Typ-2-Diabetes (47-50). GLP-1 scheint die Proliferation von bestehenden B-Zellen sowie die Differenzierung und Reifung von fötalen Inselzellen zu Insulin-produzierenden Inselzellen zu begünstigen (51). Diese »Disease-modifying capability« ist möglicherweise interessant zur Verhinderung der Progression des Diabetes; im Moment wird deren klinische Bedeutung noch kritisch diskutiert (52-54).

 

Innovativer Therapieansatz

 

Ein Inkretinmangel führt zu einem relativen Insulinmangel und einer Hyperglyk­ämie bei Patienten mit manifestem Typ-2-Diabetes. Der Inkretineffekt (orale Glucosegabe führt zu einer höheren Insulin­sekretion als intravenöse Zufuhr) ist möglicherweise bei diesen Patienten reduziert (55, 56); dies wird zurzeit kontrovers beurteilt (57- 65).

Inzwischen weiß man, dass der eingeschränkte Inkretineffekt nicht der primäre pathogene Faktor ist (61, 67), sondern dass der Diabetes die Inkretinhormone beeinflusst. Der medikamentöse Angriff an diesen Hormonen ist ein ganz neuer Ansatz in der antidiabetischen Therapie. Im Gegensatz zu GIP löst GLP-1 einen ausgeprägten Insulineffekt bei Typ-2-Diabetes aus (66). GIP setzt zwar in Gesunden Insulin frei, aber nicht bei Diabetikern. Der Fokus der therapeutischen Entwicklung lag und liegt daher auf GLP-1.

 

GLP-1-Rezeptoragonist Exenatide

 

GLP-1 könnte wegen seines schnellen Abbaus höchstens als Dauerinfusion angewendet werden, dies ist unpraktikabel und unwirtschaftlich. Als Arzneistoffe kommen Analoga infrage, die wie GLP-1 wirken, aber langsamer abgebaut werden (Inkretin-Mimetika), oder Hemmstoffe des abbauenden Enzyms DPP-4; dies sind die sogenannten Inkretin-Enhancer (Verstärker).

 

In Datenbanken wurden Strukturen mit Ähnlichkeit zu GLP-1 gesucht. Strukturverwandtes Exendin-4 (36 Aminosäuren) war im Speichel einer amerikanischen Echse (Gila monster, daher Name Exendin) beschrieben und ist weniger leicht abbaubar als GLP-1 (70-72). Es besitzt eine 53-prozentige chemische Übereinstimmung mit GLP-1 (73) und ist in vivo 5- bis 10-mal wirksamer als GLP-1 selbst. Qualitativ unterscheiden sich die Wirkungen nicht: Es steigert Glucose-abhängig die Insulinfreisetzung (74-76), vor allem die erste Phase postprandial (77-79), verzögert die Magenentleerung (76, 80, 81) und hemmt die Nahrungsaufnahme.

 

Exenatide wird biotechnisch hergestellt und unterscheidet sich vom Exendin-4 der Echse nur durch eine C-terminale Amidgruppe. Das Medikament (Beispiel: Byetta) wird als ergänzende Therapie zur glykämischen Kontrolle bei Typ-2-Diabetikern angewendet, die mit anderen Antidiabetika nicht optimal eingestellt werden können. Zugelassen ist es nur in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, einem Thiazolidindion oder einer Kombination dieser Stoffe. Im Prinzip ist Exenatide auch als Monotherapie wirksam. Eine Kombination mit Insulin ist bisher nicht zugelassen, wird aber untersucht. Nicht erstaunlich ist das Interesse, GLP-1 zur Gewichtsreduktion außerhalb der Diabetesindikation einzusetzen, doch zum Abnehmen ist es ebenfalls nicht zugelassen. Exenatide sollte nicht von Typ-1-Diabetikern angewendet werden, auch wenn vielversprechende extrapankreatische Effekte, zum Beispiel bezüglich eines Gewichtsverlusts, beobachtet wurden (82).

 

Langfristig hat es weitere Effekte: Verbesserung der hepatischen Funktion, Verringerung des kardiovaskulären Risikos (als Folge der Gewichtsreduktion), ferner der Cholesterolwerte, Triglyzeride und der Insulinresistenz, Anstieg des Glucosetransports im Muskel (83) und der Glykogensynthese in der Leber (84).

 

Nach subkutaner Injektion wird Exenatide schnell resorbiert; die Bioverfügbarkeit ist mit 93 bis 97 Prozent hoch (85). Die Anfangsdosis beträgt in den ersten vier Wochen zweimal täglich 5 μg, was dann eventuell auf 10 μg gesteigert werden kann (86). Weil Exenatide – anders als GLP-1 – gegenüber DPP-4 resistent ist, hält seine pharmakologische Wirkung vier bis sechs Stunden nach Einmalgabe an (87, 88). In Anbetracht der Hemmung der Magenentleerung sollte Exenatide 60 Minuten vor einer Mahlzeit, aber nie danach angewendet werden.

 

Nausea ist eine bedeutende unerwünschte Wirkung von Exenatide (45 bis 51 Prozent versus Placebo 7 bis 23 Prozent in Studien) (89), die sich nach einiger Zeit abschwächt. Ferner treten Diarrhöen und Erbrechen auf (12,8 Prozent) (90-92). Hypoglykämien sollten dem Wirkmechanismus entsprechend eigentlich nicht auftreten, wurden aber bei Kombination von Exenatide mit bestimmten Antidiabetika wie Sulfonylharnstoffen beschrieben (90-91).

 

Länger wirksame GLP-1-Analoga

 

Liraglutid (NN 2211; Beispiel: Victoza) ist ein lang wirkendes GLP-1 Analogon mit angekoppelter Fettsäure (94, 95). Aufgrund der modifizierten Struktur (97 Prozent Sequenzhomologie des Peptidanteils zu GLP-1) bindet es an der Injektionsstelle an interstitielles Albumin. Nach Selbstaggregation bilden sich Heptamere; der Wirkstoff wird langsam aus dem Albumin-Komplex freigesetzt und in den Kreislauf abgegeben (Maximum nach neun bis zwölf Stunden), wobei gleichzeitig seine renale Clearance vermindert ist. Die absolute Bioverfügbarkeit nach subkutaner Injektion beträgt 51 Prozent (96). Liraglutid hat eine Halbwertzeit von 10 bis 14 Stunden, was eine einmal tägliche Anwendung erlaubt (Tabelle 2) (96-98). Während die EMA die Zulassung am 1. Juli 2009 gewährte, hatte die FDA sie zuvor verweigert und eine Nachbesserung zum Thema Schilddrüsentumore angemahnt.

Tabelle 2: Vergleich von Exenatide und Liraglutid; nach (24)

Charakteristik Exenatide Liraglutid
subkutane Injektion zweimal täglich einmal täglich
Wirkdauer (Stunden) 4 bis 6 24
Plasmaspiegel deutlicher Spitzenwert nach Injektion geglättetes Profil
Antikörperbildung ja, aber ohne große klinische Bedeutung nein
lokale Reaktion an der Injektionsstelle gelegentlich kaum vorhanden

Wie nicht anders zu erwarten, unterscheiden sich die klinischen und unerwünschten Effekte von Liraglutid nicht von Exenatide (95, 99, 100). Zusätzlich wird der systolische Blutdruck gesenkt (um 7 bis 9 mmHg) (101), was bei Exenatide nicht beobachtet wurde. Parameter, die mit Atherosklerose verbunden sind, werden durch Liraglutid verbessert.

 

Eine noch längere Wirkdauer wird bei Exenatide long-acting release (LAR) auf technologischem Weg erreicht. Es handelt sich um eine PLG (Polylactide-glycolide)-Microsphären-Suspension mit bioabbaubaren Micropartikeln (Medisorb®), die drei Prozent Exenatide enthält. Die Wirkdauer einer subkutanen Injektion kann im Tierversuch bis zu 28 Tage betragen (102), gegenüber vier bis sechs Stunden bei Exenatide. Deshalb ist bei Markteinführung eine einmal wöchentliche Gabe geplant (103). Eine kleinere Studie ist sehr positiv verlaufen (104). Die Einführung in den amerikanischen Markt wurde 2008 aber von der FDA abgelehnt. Parallel entwickelt die gleiche Firma (Lilly) ein GLP-1-Fc-Molekül. Derzeit ist nicht abzusehen, welche Substanz letztlich das Rennen machen wird: Exenatide LAR oder GLP-1-Fc.

 

Albiglutide wird rekombinant durch Fusion eines GLP-1-Dimers mit humanem Serumalbumin erhalten (105). Die Halbwertzeit liegt bei fünf Tagen. Die klinischen Details werden derzeit erforscht, insbesondere die Unbedenklichkeit (106, 107). Im Unterschied zu Exenatide und Liraglutid ist Albiglutide möglicherweise weniger potent in seiner anorektischen Wirkungen (Tierstudien), was wahrscheinlich über den Wirkort im ZNS und eine verminderte Überwindung der Blut-Hirn-Schranke erklärt werden kann (107).

Intensiv arbeiten Wissenschaftler an weiteren GLP-1-analogen Substanzen, die eine günstigere Pharmakokinetik aufweisen. Neben Molekülvariationen wird auch eine intranasale und pulmonale Anwendung von Exenatide und GLP-1 als Technospheren-Pulver (zur Inhalation geeignet) untersucht (109, 110).

 

Auch gentherapeutische Ansätze werden erforscht. In Erprobung ist die Anwendung von rAd-GLP-1 (recombinant adenoviral vector expressing GLP-1), also die Überexpression von GLP-1. Bei Streptozotocin-diabetischen Tieren führte dies zur Remission des Diabetes innerhalb von zehn Tagen.

 

DPP-4 als Drug Target

 

Das Enzym DPP-4 sorgt durch Peptidspaltung für die sehr kurze Halbwertzeit des endogenen Peptids GLP-1, die durch Hemmung dieses Enzyms verlängert werden kann. Dadurch wurde DPP-4 zu einem interessanten Drug Target (111). Drei Inhibitoren dieses Enzyms sind bisher auf dem deutschen Markt; viele andere sind in Entwicklung. Interessant ist die Beobachtung, dass Mäuse, die kein DPP-4-Gen besitzen, gegen Fettleibigkeit und Insulinresistenz geschützt sind (112).

 

DPP-4, 1966 entdeckt (8), ist eine Glykoprotein-Ektopeptidase, die sich in der Zellmembran befindet und in vielen Geweben wie Leber, Lunge, Niere, intestinaler Bürstensaummembran, Lymphozyten und Endothelzellen vorkommt (32, 113-121). Das Enzym befindet sich auch in gelöster Form in der Blutbahn. Es spaltet bevorzugt Peptide mit einem Prolin- oder Alaninrest in der zweitletzten N-terminalen Position und entfernt X-Pro- und X-Ala-Dipeptide (9, 12, 111, 122-127). DPP-4-Inhibitoren binden in der Enzymtasche und hemmen das Enzym reversibel. So können GLP-1 und GIP länger im Kreislauf wirken.

 

DPP-4 beeinflusst auch die Immunmodulation, Zelladhäsion und -bewegung. Diese Effekte werden durch ein fast identisches funktionales Protein vermittelt, das T-Zellantigen CD26. Dies ist ein Marker der T-Zellaktivierung (128). Es fördert die Aktivität der T-Lymphozyten-Gedächtniszellen (129, 130) und führt als Thymus-Reifungsfaktor zur Differenzierung von Lymphozyten. Eine Hemmung von DPP-4 beinhaltet also auch eine Beeinflussung von CD26 mit immunologischen Konsequenzen.

 

DPP-4-Inhibitoren als Verstärker

 

Während durch Inkretin-Mimetika wie Exenatide nur die GLP-1-Wirkungen erhöht sind, erhöhen DPP-4-Hemmstoffe (Inkretin-Enhancer) neben GLP-1 auch die Konzentration anderer Peptide. Daraus erklären sich Unterschiede in den Effekten der beiden Stoffgruppen. Einen Vergleich der pathophysiologisch relevanten Effekte bisheriger Antidiabetika im Vergleich zu den neuen Stoffgruppen zeigt die Tabelle 3.

Tabelle 3: Pathophysiologisch relevante Einflüsse von Arzneistoffen, die bei Typ-2-Diabetes eingesetzt werden; adaptiert von Ranganath, 2008

Parameter Bigu-
anide (Met-
formin)
Thiazoli-
dindione
α-Gluco-
sidase-
Inhibi-
toren
Sulfo-
nyl-
harn-
stoffe
Glinide Insulin Amylin Inkretin-
Mimetika
(GLP-1-Analoga)
Inkretin-Enhancer
(DPP-4-Inhibito-
ren)
Insulin-
mangel
+ + + + +
Insulin-
resistenz
+ + +?
hepatische
Glucose-
abgabe
+ + -?
Glucagon-
überschuss
- - -?
Magen-
entleerung
- - - -/?
Körper-
gewicht
+ + + -/? -
B-Zell-
masse und
-funktion
+ + +

+: verbessert oder ansteigend; -: verringert; 0: unverändert; ?: fraglich; -/?: verringert oder fraglicher Effekt

Inkretin-Enhancer wirken nur dann, wenn kein Defekt an GLP-1-Rezeptoren besteht (131) und das DPP-4-Enzym intakt ist (132). Die zugelassenen Enyzminhibitoren sind kleine, peroal bioverfügbare Moleküle. Typischerweise reduzieren sie die Serum-DPP-4-Aktivität über 24 Stunden, sodass eine einmal tägliche Anwendung ausreicht (133, 134). Da die DPP-4-Inhibitoren den postprandialen Spiegel von intaktem GLP-1 ansteigen lassen (133, 134), überrascht es nicht, dass sie sich in einigen Wirkungen nicht von den Inkretin-Mimetika (Stimulation der Insulinsekretion, Hemmung des Glucagonsekretion und möglicherweise Erhaltung der B-Zell-Masse) unterscheiden (28, 127).

 

Drei Substanzen sind bisher auf dem Markt: Vildagliptin (135-140), Sitagliptin (141-143) und Saxagliptin. Eine Kombination von DPP-4-Inhibitoren mit Metformin senkt den HbA1c-Wert zusätzlich um 0,7 Prozent; daher sind fixe Kombinationen zugelassen (Beispiele: Janumet®, Velmetia® bei Sitagliptin; Eucreas® bei Vildaglip­tin). Die Kombination von Metformin mit einem DPP-4-Inhibitor ist sinnvoll, da Metformin selbst die GLP-1-Sekretion steigert, aber keine DPP-4-Hemmung auslöst (144).

 

Zwei Stoffgruppen im Vergleich

 

Unterschiede zwischen GLP-1-Rezeptoragonisten und DPP-4-Inhibitoren zeigt die Tabelle 4. Der vergleichsweise schwache Anstieg von GLP-1 durch DPP-4-Hemmung reicht wahrscheinlich nicht aus für den direkten zentralen Effekt auf das Sättigungsverhalten.

Tabelle 4: Unterschiede in der praktischen Anwendung zwischen GLP-1-Agonisten (Inkretin-Mimetika) und DPP-4-Inhibitoren (Inkretin-Enhancer)

Parameter GLP-1-Rezeptoragonisten DPP-4-Inhibitoren
Anwendung parenteral (subkutan) peroral
Wirkungsdauer kurz*, Anwendung 60 Min. vor dem Frühstück und Abendessen (technologisch modifizierbar) lang
Effekt deutlich weniger stark ausgeprägt als bei Inkretin-Mimetika (mit Ausnahme der Abnahme des HbA1c-Werts)
Selektivität selektiv, nur ein Target: GLP-1-Rezeptor nicht-selektiv, viele Targets bzgl. anderer Enzyme (GLP-2, NPY, SP, PACAP) und vielfältige DPP-4-Substrate
Therapie Add-on zu Metformin, Sulfonylharnstoffen oder einer Kombination von Metformin und einem Thiazolidindion Mono- oder Zusatztherapie (in Kombinationen wie GLP-1-Analoga)
Effekt auf GLP-1 Anstieg von exogenem GLP-1 (supraphysiologisch, lang anhaltend) Anstieg von endogenem GLP-1 auf quasi physiologische Konzentrationen bei Beibehaltung des circadianen Rhythmus, ferner GIP erhöht (kann vorteilhaft sein)
Insulinsekretion
Glucagonsekretion
Glucosespiegel im Hungerzustand
HbA1c-Senkung
steigt
sinkt
gleichbleibend

etwa um 0,7 bis 0,8 Prozent
dito
postprandiale Glucosespiegel deutliche Reduktion schwache Reduktion
Magenentleerung verzögert unbeeinflusst
Sättigungsverhalten nimmt frühzeitig ab kein klarer Einfluss
Überdosierung problematisch unproblematisch, außer Lebertoxizität und QT-Zeit-Verlängerung bei Vildagliptin
unerwünschte ZNS-Effekte dosisabhängige Nausea keine, auch keine Passage der Blut-Hirn-Schranke, keine Nausea und Erbrechen
Gewichtsverlust deutlich keine Gewichtsveränderung
unerwünschte Wirkungen gut untersucht, auch die mögliche Pankreatitis möglicherweise noch nicht komplett bekannt, zum Beispiel Pankreatitis
Hypoglykämien eigentlich nur in Kombination mit Sulfonylharnstoffen geringe/keine Häufung
bei Niereninsuffizienz Anwendung nicht empfehlenswert Dosisanpassung bei einigen Arzneistoffen

* Wirkung kann verlängert sein durch pharmazeutisch-technologische Veränderungen (bisher bis einmal wöchentliche Anwendung)

Im Unterschied zu Sulfonylharnstoffen, Thiazolidindionen und Insulin haben DPP-4-Inhibitoren den Vorteil, dass zumindest keine Gewichtszunahme hervorgerufen wird; aber ein extrem deutlicher Gewichtsverlust wie bei Inkretin-Mimetika findet nicht statt. Sitagliptin verringert das Gewicht um etwa 1,5 kg oder ist zumindest gewichtsneutral, während der Sulfonylharnstoff Glipizid das Gewicht um etwa 1,1 kg in der gleichen Zeitspanne (halbes Jahr) erhöht. Behandlung mit nativem GLP-1 (43), Exenatide (90-92) und Liraglutid (145, 146) führen zu einem geringen Gewichtsverlust (bei Exenatide von circa 2 kg nach 30 Wochen); dagegen haben Sitagliptin und Vildagliptin keinen Effekt, verhindern aber immerhin eine Zunahme (133, 135, 147, 148). Kein Unterschied besteht bezüglich der HbA1c- Werte und des nur seltenen Auftretens von Hypoglykämien.

 

GLP-1-Mimetika hemmen im Gegensatz zu DPP-4-Inhibitoren deutlich die Magenentleerung. Dies ist sehr wichtig für den glykämischen Effekt dieser beiden Strategien, weil die Reduktion der prandialen Glucosespiegel wesentlich über eine Verlangsamung der Magenentleerung erreicht wird.

 

GLP-1-Mimetika wie Exenatide aktivieren über die Erhöhung der Agonistenspiegel deutlich die GLP-1-Rezeptoren, während DPP-4-Inhibitoren die endogenen GLP-1-Spiegel nur schwach erhöhen. Gastrointestinale Nebenwirkungen, besonders Nausea, werden bei der Behandlung mit GLP-1-Analoga häufiger angegeben als bei DPP-4-Inhibitoren (133, 135, 147-150).

Drei Gliptine im Überblick

 

Sitagliptin (MK-0431, Beispiel: Januvia, in Kombination mit Metformin: Janumet) war der erste Vertreter der DPP-4-Inhibitoren auf dem Markt (Abbildung 3 a-c). Seine orale Bioverfügbarkeit beträgt 87 Prozent. 70 bis 80 Prozent einer Dosis werden unverändert renal ausgeschieden, CYP3A4 and CYP2C8 sind nur geringfügig am Metabolismus beteiligt. Die Plasmahalbwertzeit beträgt 8 bis 14 Stunden. Aufgrund der starken renalen Ausscheidung muss bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz die Dosis auf die Hälfte oder ein Viertel reduziert oder ganz abgesetzt werden.

 

Sitagliptin ist zugelassen zur Monotherapie bei Typ-2-Diabetikern, wenn Diät und Bewegung den Blutzucker nicht ausreichend senken und wenn Metformin nicht geeignet ist. Auch die Gabe zusätzlich zu Insulin ist möglich. Wirksam und erlaubt sind ferner Zweierkombinationen mit Metformin, Insulinsensitizern (Glitazonen) oder einem Sulfonylharnstoff sowie die Dreifachkombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff, aber nicht mit einem Glinid (154-156). Die fixe Kombination mit Metformin verbessert die B-Zell-Funktion (157, 158). In den USA ist Sita­gliptin als Mono- und als Add-on-Therapie zu Metformin oder Glitazon erlaubt, wenn Metformin zusammen mit einer Diät nicht ausreichend wirksam ist (143, 159).

Für Vildagliptin gilt Ähnliches wie für Sitagliptin (138, 160, 161). Im Gegensatz zu Sitagliptin steht hier jedoch die hepatische Elimination im Vordergrund. Daher ist die intakte Leberfunktion wichtig, nicht so sehr wahrscheinlich die Nierenfunktion.

 

Es gibt Hinweise auf einen dualen Effekt von Vildagliptin: Verbesserung der Glucosetoleranz während einer Mahlzeit und direkte Reduktion der Glucoseproduktion im Hungerzustand (162). Positive Wirkungen auf die Lipolyse im Hungerzustand (163), die Triglyzeridresorption (Tierversuche) (164) und postprandiale Triglyzerid-reiche Lipoproteine (165) sind nachgewiesen.

Vildagliptin und Saxagliptin dürfen, anders als Sitagliptin, in Deutschland bislang nur in einer Zweierkombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder einem Glitazon (Thiazolidindion) eingesetzt werden. Saxagliptin wurde erst Mitte 2009 zugelassen und scheint sich nicht wesentlich von den bisherigen Arzneistoffen dieser Gruppe zu unterscheiden.

 

Wenig unerwünschte Wirkungen

 

Bei den Inkretin-Enhancern besteht genauso wie für GLP-1-Analoga (Inkretin-Mimetika) praktisch kein Risiko für Hypoglykämien (142, 160, 167), was aufgrund der Glucose-abhängigen Erhöhung der GLP-1-Spiegel und -Wirkungen nicht anders zu erwarten war (167). Bei Kombitherapien sieht dies anders aus: Eine Kombination mit Metformin ist unproblematisch, jedoch besteht bei Einnahme mit Sulfonylharnstoffen die typische Hypoglykämiegefahr. Bei Gabe von Vildagliptin mit Pioglitazon kommt es bei 0,3 Prozent der Patienten zur Unterzuckerung. Dies ist weniger als bei Pioglitazon-Monotherapie (1,9 Prozent).

 

Die Nebenwirkungen der DPP-4-Inhibitoren sind gering (Beispiel Sitagliptin): Erkältung (laufende Nase), verstopfte Nase, Diarrhö, Rachenentzündung, Kopfschmerzen und Arthralgien. Nach Markteinführung traten zusätzlich in Einzelfällen Anaphylaxie, Angioödem und Hautirritationen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom auf, wobei die kausale Beziehung nicht immer klar ist. Unter Vildagliptin wurde über Nasopharyngitis (6,4 Prozent), Infektionen im Harntrakt (3,2 Prozent) und Kopfschmerzen (5,1 Prozent) berichtet.

 

Mangelnde Selektivität

 

Ist die mangelnde Selektivität von DPP-4-Hemmstoffen ein Problem für die Langzeittherapie? Außer GLP-1 und GIP wurden bislang etwa 14 weitere Substrate identifiziert, die ebenfalls ein Prolin an der richtigen Position für die Molekülspaltung haben (32, 120, 121) und teilweise für die metabolische Kontrolle bedeutend sind. Dazu zählen unter anderem PACAP (pituitary adenylyl cyclase-activating peptide (168), Trypsinogen (169, 170), Procolipase (171), Somatoliberin, GLP-2 und Neuropeptid Y (172). Möglicherweise wird derzeit unterschätzt, welche Effekte die Hemmung des Abbaus dieser Substanzen hat.

 

Da DPP-4 auf vielen Zellen exprimiert wird und im Blut vorkommt, müssen unselektive Effekte erwartet werden (173). Eine Änderung der Immunfunktion wurde bisher nicht sicher nachgewiesen (174), allerdings besteht ein unspezifischer Anstieg von Infektionen nach Sitagliptin (175).

 

DPP-4-Inhibitoren besetzen nicht nur das Isoenzym 4, sondern auch verwandte Enzyme wie DPP-8 und -9 (176). Die klinische Relevanz der DPP-8/-9-Hemmung ist noch unklar, vor allem weil Substrate für diese Enzyme nur in vitro bekannt sind. Ein Zusammenhang mit Hauterscheinungen und Interaktionen mit hämatologischen- sowie Immunzellen wird untersucht (177).

Etliche neue DPP-4-Inhibitoren befinden sich in der Pipeline. In Phase III sind Linagliptin (Boehringer Ingelheim; BI 1356; Ondero) und Dutogliptin (Phenomix). Die Selektivität gegenüber DPP-8 und -9 wurde von dem recht guten Wert bei Vildagliptin (300- und 30-fach) auf den Wert 10 000 gesteigert (Linagliptin, Alogliptin). Ferner war ein Anstieg in der B-Zellmasse (im Tierversuch) für P32/98 (179) und Linagliptin nachweisbar. Dutogliptin ist wasserlöslich, wird nicht metabolisiert, renal ausgeschieden und hat eine Halbwertzeit von 10 bis 13 Stunden (180).

 

Keine Langzeitdaten verfügbar

 

Auch einige zugelassenene antidiabetische Substanzen, zum Beispiel Pioglitazon, und andere Wirkstoffe wie Atorvastatin haben schwache DPP-4-inhibitorische Effekte (182, 183). Nateglinid bewirkt neben der Hemmung von KATP-Kanälen auch eine Hemmung des GLP-1-Abbaus, allerdings nur mit geringfügiger klinischer Relevanz (184).

 

Die akute Wirksamkeit von DPP-4-Inhibitoren ist unbestritten (metabolische Kontrolle). Allerdings überprüfte keine Langzeitstudie weitere wesentliche Parameter wie Mortalität, diabetische Komplikationen und gesundheitsbezogene Lebensqualität. Langzeitdaten bezüglich kardiovaskulärer Effekte und der Sicherheit sind dringend nötig. Auch werden mehr Informationen zum Nutzen-Risiko-Verhältnis benötigt, speziell zur Immunfunktion (DPP-4, CD 26).

 

Die Forscher stehen noch vor vielfältigen Aufgaben. So muss das pharmakokinetische Profil von GLP-1-Rezeptoragonisten verbessert werden, um die Spitzenspiegel zu glätten und somit auch das Ausmaß der Nausea. Zu bestimmen sind die chronischen Auswirkungen auf die Verbesserung des HbA1c-Werts und die Verbesserung der B-Zellfunktion, was auch für DPP-4-Inhibitoren gilt. Die durch beide Stoffgruppen hervorgerufene Verbesserung der B-Zellfunktion ist über die In-vitro-Versuche hinaus auch in vivo klinisch nachzuweisen.

 

Bei Patienten mit neu diagnostiziertem Typ-1-Diabetes in der Remissionsphase wirkt eine Behandlung mit einer intravenösen GLP-1-Infusion ohne gleichzeitiges Insulin günstig auf die postprandialen Glucosespiegel und die Glucagonhemmung (185-187). Doch hier sind weitere Untersuchungen notwendig. Zu prüfen ist die Fähigkeit von GLP-1, ob es die Remissionsphase verlängern und die Insulindosis reduzieren kann. Generell ist die Frage offen, wie relevant eine Inkretinanwendung bei Typ-1-Diabetes ist.

 

Die Möglichkeit, dass GLP-1-Analoga bei Patienten nach einem Myokardinfarkt den Blutdruck reduzieren, muss in Studien mit klarem kardiovaskulärem Endpunkt geklärt werden.

 

Im Moment ist noch nicht klar, wann die Inkretintherapie zu beginnen hat. Da das Inkretinversagen frühzeitig in der Diabetes-Entwicklung auftritt, müsste auch die Inkretin-gerichtete Therapie früh beginnen. Vielleicht können DPP-4-Inhibitoren in prädiabetischen Stadien das Fortschreiten der Erkrankung aufhalten. Sicher ist, dass die Diabetestherapie mit den Inkretin-Mimetika und -Enhancern enorm erweitert wurde. Wahrscheinlich geraten die Sulfonylharnstoffe bald in den Hintergrund. Ob die neuen Substanzen sich gegenüber den pharmakokinetisch günstigen Gliniden durchsetzen werden, bleibt abzuwarten. /

 

 

Der Autor erklärt, dass kein Interessenskonflikt bezüglich Kommentaren und Interpretationen von Daten besteht. Ein ausführlicher Review des Autors zu diesem Thema ist erschienen in: Pharmacology and Therapeutics 124 (2009), 113-138. Weitere Literatur beim Verfasser.

Der Autor

Eugen J. Verspohl studierte Pharmazie in Münster bis 1971 und wurde 1973 am Pharmakologischen Institut der Universität Düsseldorf promoviert. Für seine Doktorarbeit erhielt er den Edens-Preis. 1982 erfolgte die Habilitation im Fach Pharmakologie und Toxikologie am Lehrstuhl Pharmakologie für Naturwissenschaftler in Tübingen und 1984 die Ernennung zum Professor. Längere Auslandsaufenthalte führten ihn an die University of California in San Francisco. Seit 1991 leitet Professor Verspohl die Abteilung Pharmakologie am Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie, Münster.

 

Professor Dr. Eugen J. Verspohl

Abteilung Pharmakologie

Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie

Hittorfstraße 58-62

48149 Münster

verspoh(at)uni-muenster.de

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