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Klinische Prüfung

Vorsicht geht über alles

02.02.2016  16:26 Uhr

Von Annette Mende / Wenn ein Arzneistoffkandidat nach der präklinischen Prüfung das erste Mal einem Menschen verabreicht wird, ist das immer ein besonderer Schritt. Wird der Wirkstoff halten, was man sich von ihm erhofft? Gibt es unerwartete Toxizitäten? Der Tod eines Teilnehmers an einer Phase-I-Studie kürzlich in Frankreich hat gezeigt, dass das leider nie ganz auszuschließen ist.

Die erste Phase der klinischen Prüfung dient dazu, Sicherheit und Verträglichkeit, Pharmakokinetik, Dosis-Wirkungs-Beziehung sowie maximal tolerable Dosen eines neuen Arzneistoffs zu ermitteln. Die Teilnehmer sind üblicherweise junge, gesunde Freiwillige. Hieraus ergibt sich ein Problem, denn die Probanden leiden ja nicht an der Grunderkrankung, werden also von den erhofften Vorzügen des Medikaments nicht profitieren. Gleichwohl setzen sie sich den mit der Einnahme verbundenen – unter Umständen erheblichen – Risiken aus.

 

Richtlinie der EMA

Den maximal möglichen Probandenschutz in Phase I soll die Richtlinie Nr. 28367/07des Ausschusses für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) gewährleisten. Sie wurde im Jahr 2007 verabschiedet, nachdem es im Jahr zuvor bei einer Phase-I-Studie der Firma TeGenero zu einem schweren Zwischenfall gekommen war. Damals reagierten sechs Probanden auf den agonistischen CD28-Antikörper TGN1412 mit einem Zytokin-Sturm und trugen bleibende schwere Schäden davon. Um solche Vorfälle zu verhindern, enthält die Richtlinie detaillierte Vorschriften sowohl für die Festlegung der Dosis, mit der die klinische Prüfung begonnen wird, als auch für den weiteren Ablauf der ersten Tests am Menschen.

 

Die Dosisschätzung soll laut EMA anhand des NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) vorgenommen werden. Dieses bezeichnet die höchste Dosis, bei der in Tierversuchen kein toxischer Effekt beobachtet wurde. Ist die Aussagekraft von Tiermodellen begrenzt oder birgt der Arzneistoff an sich ein erhöhtes Risiko, etwa weil seine Dosis-Wirkungskurve sehr steil verläuft, er einen neuen Wirkmechanismus hat oder mehrere Signalwege beeinflusst, soll das MABEL (Minimal Anticipated Biological Effect Level) herangezogen werden.

 

Das MABEL stellt eine Schätzung der Dosis dar, die beim Menschen einen minimalen biologischen Effekt hat, und wird anhand von Daten aus In-vitro- und Tierversuchen berechnet. Differieren NOAEL und MABEL, gilt der niedrigere von beiden Werten. Bei bestimmten Arzneistoffen, etwa Zytostatika, kann die Eingangsdosis auch mittels anderer Verfahren festgelegt werden.

 

Auch über den Vorschriften zum konkreten Ablauf der Studien steht der Leitgedanke der Risikominimierung. So soll etwa bei intravenös zu applizierenden Wirkstoffen eine Infusion einer Injektion vorgezogen werden, da sie länger dauert und so auf eventuelle Nebenwirkungen direkt reagiert werden kann. Aus demselben Grund soll zunächst nur ein einzelner Proband das neue Arzneimittel erhalten – eine Vorsichtsmaßnahme, die seinerzeit bei der TeGenero-Studie nicht eingehalten wurde.

 

Auch die nachfolgenden Probanden sollen nicht gleichzeitig, sondern nach und nach behandelt werden. Der zeit­liche Abstand zwischen den einzelnen Gaben soll genügend groß sein, um Reaktionen und Nebenwirkungen zu beobachten und gegebenenfalls darauf zu reagieren. Dazu muss die Klinik, in der die Studie stattfindet, über die Möglichkeiten einer Notfallbehandlung verfügen.

 

Langsame Dosissteigerung

 

Da die errechneten Startdosen in Phase-I-Studien bewusst sehr niedrig angesetzt werden, hat die Behandlung zu Beginn unter Umständen gar keinen Effekt. Ist das der Fall, müssen beim nächsten Dosierschritt dieselben Auflagen erfüllt werden wie bei der Eingangsdosierung. Auch zur Festlegung der jeweils nächsthöheren Dosis macht die EMA Vorschriften en detail.

 

Bei der Dosiseskalation ist höchste Vorsicht geboten, das beweist der Todesfall in Frankreich, der sich in diesem Stadium der Studie ereignete. Ob hier alle Regeln befolgt wurden, muss die weitere Untersuchung des Falls zeigen. Sollte dabei noch eine Sicherheitslücke identifiziert werden, wird die EMA sie vermutlich mit einer neuen Vorschrift zu schließen versuchen. Letztlich wird aber gerade die frühe Phase der klinischen Prüfung immer mit einem Restrisiko für die Probanden behaftet bleiben. /

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