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Alzheimer-Demenz

Weiterer Stein im Amyloid-Puzzle

23.01.2007  10:57 Uhr

Alzheimer-Demenz

Weiterer Stein im Amyloid-Puzzle

Von Christina Hohmann

 

Ein weiteres Gen, das bei der Entstehung von Morbus Alzheimer eine Rolle spielt, hat eine internationale Forschergruppe entdeckt. Mutationen im Gen SORL1 führen zu einer vermehrten Produktion des schädlichen Beta-Amyloids.

 

Ablagerungen von Beta-Amyloid im Gehirn sind ein Kennzeichen der Alzheimer-Erkrankung und vermutlich der Auslöser des beteiligten Nervenzelltods. Das Peptid entsteht, wenn das Vorläufermolekül Amyloid-Precursor-Protein (APP) an der falschen Stelle gespalten wird. In den Endosomen wird APP so zerschnitten, dass das schädliche Fragment Beta-Amyloid entsteht. Normalerweise wird das Protein allerdings korrekt gespalten und recycled.

 

Das Forscherteam unter der Leitung von Peter St. George-Hyslop von der University of Toronto, Richard Mayeux von der Columbia University und Lindsay Farrer von der Boston University suchten nach genetischen Risikofaktoren für die neurodegenerative Erkrankung. »Anstatt alle Gene des gesamten Genoms zu untersuchen, wussten wir anhand vorheriger Studien, wie ein Alzheimer-Gen aussehen könnte«, erklärt St. George-Hyslop. Die Forscher konzentrierten sich auf sieben Gene, die bekanntermaßen am Transport von APP in der Zelle beteiligt sind. An großen Daten-Sets, die genetische Informationen von 6800 Personen beinhalten, von denen 48,5 Prozent an Alzheimer erkrankt sind, suchten die Wissenschaftler nach Veränderungen in diesen Genen. Dabei entdeckten sie, dass Familien, in denen zwei oder mehr Personen an Alzheimer leiden, Variationen im SORL1-Gen aufweisen, während die anderen sechs Gene kaum Veränderungen zeigen.

 

SORL1 (Sortilin-related Receptor 1) kodiert für ein Protein, das APP in ein Zellkompartiment transportiert, wo es korrekt gespalten und recycled wird. Wenn der SORL1-Protein-Spiegel niedrig ist, reichert sich APP in Endosomen an, wo es zu Beta-Amyloid degradiert wird. Bei Blutuntersuchungen von Alzheimerpatienten und gesunden Probanden stellten die Forscher fest, dass Kranke nur einen halb so hohen SORL1-Spiegel hatten wie Gesunde. Dies berichten die Mediziner in einer Online-Vorabveröffentlichung des Fachjournals »Nature Genetics« (Doi: 10.1038/ng1943).

 

Um zu untersuchen, welche Auswirkungen Mutationen im SORL1-Gen haben, deaktivierten die Wissenschaftler dieses Gen gezielt in Zellkulturversuchen. In den so behandelten Zellen entstand deutlich mehr Beta-Amyloid als in den unveränderten Zellen. Das Team hat zwei Abschnitte im Gen identifiziert, die vermutlich die entscheidenden Mutationen beherbergen. Die Mutationen selbst haben sie allerdings noch nicht entdeckt. »SORL1 ist ein sehr großes Gen, das mindestens 500 SNPs, sogenannte Single-nucleotide-Polymorphismen, enthält«, sagt Farrer. 30 dieser Variationen, bei denen die Basensequenz nur an einer einzigen Stelle verändert ist, hat das Team bislang untersucht. Nun wollen sie sich weitere SNPs vornehmen.

 

Ein wichtiger Aspekt dieser Studie ist, dass der Zusammenhang zwischen Alzheimer und dem SORL1-Gen für vier verschiedene ethnische Gruppen nachgewiesen werden konnte: für Lateinamerikaner (Dominikanische Republik), für Nordeuropäer, Afroamerikaner und israelische Araber. Dabei wiesen die Nordeuropäer eine bestimmte SNP-Signatur auf, während die anderen drei Gruppen ein anderes Muster zeigten. Bei weiteren ethnischen Gruppen, die die Wissenschaftler untersucht hatten, konnte kein Zusammenhang belegt werden. »Dies zeigt, dass SORL1-Mutationen nicht die einzige Ursache für Alzheimer sind, sondern eine von mehreren«, so St. George-Hyslop.

 

So ist SORL1 mittlerweile auch das fünfte Gen, das mit einem erhöhten Alzheimer-Risiko assoziiert ist. Mutationen in den Genen Präsenilin 1 und 2 können zu der aggressiven frühen Form der Demenzerkrankung führen. Auch Defekte im APP-Gen selbst und im Gen für Apolipoprotein E 4 (ApoE4) erhöhen das Risiko für Alzheimer. »SORL1 ist nur ein weiteres wichtiges Puzzleteil«, sagt Mayeux. Vermutlich spielen noch andere genetische Elemente sowie Umweltfaktoren in der Pathogenese eine Rolle.

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