Arzneistoffkandidaten in der Pipeline

Von einer nicht alkoholischen Fettleber (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD) spricht man, wenn mehr als 50 Prozent der Leberzellen sichtbare Fetteinlagerungen aufweisen. »Die NAFLD wird als hepatische Manifestation des Metabolischen Syndroms angesehen, kann aber auch unabhängig davon auftreten«, heißt es in der aktualisierten S2k-Leitlinie zur NAFLD der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS). Eine Fettleber betrifft überwiegend Menschen mit Adipositas und Typ-2-Diabetes, zu den weiteren Risikofaktoren zählen Dyslipidämie und endokrin wirksame Umweltgifte.

Wird der Fettleber durch eine konsequente Gewichtsreduktion und Lebensstiländerung kein Einhalt geboten, kann sich aus ihr eine nicht alkoholische Fettleberentzündung (nicht alkoholische Steatohepatitis, NASH) entwickeln. Bei der Fettleber akkumulieren Triglyceride in den Leberzellen und infolge von Membranschädigungen durch Lipidoxidation kommt es zu Entzündungsreaktionen und so zu einer NASH. Zu den möglichen Mechanismen zählen verminderte Synthese von VLDL (very low density lipoprotein) sowie eine pathologisch erhöhte Triglyceridsynthese.

Die globale Prävalenz der NASH wird auf 3 bis 5 Prozent geschätzt, in Deutschland sind rund 4 Prozent der Menschen betroffen. Sie kann sich im weiteren Verlauf zu einer Leberfibrose und dann zu einer -zirrhose entwickeln. Sie begünstigt außerdem Leberzellkrebs, der zu den fünf häufigsten Krebsarten weltweit gehört. 

Gegen NAFLD und NASH gibt es bislang weder ein zugelassenes Medikament noch eine etablierte Therapie. Die Therapieempfehlungen der nationalen NAFLD-Leitlinie richten sich vielmehr nach den Begleiterkrankungen der Patienten. Für NAFLD-Patienten mit Typ-2-Diabetes werden GLP-1-Rezeptoragonisten (Inkretin-Mimetika) wie Liraglutid oder Semaglutid empfohlen; SGLT2-Inhibitoren wie Empa- und Dapagliflozin oder aber Pioglitazon können erwogen werden. GLP-1 Analoga und SGLT2-Inhibitoren sind nur in Kombination mit Metformin zugelassen (Ausnahme: Metformin-Unverträglichkeit).

GLP-1-Analoga empfiehlt die Leitlinie auch für NAFLD-Patienten mit Adipositas. Liegt bereits eine NASH bei übergewichtigen oder adipösen Patienten vor, kann der Lipasehemmer Orlistat zum Einsatz kommen. NAFLD-Patienten mit einer Fettstoffwechselstörung sollten diese mit Statinen behandeln. 

Zu weiteren Therapieoptionen heißt es in der Leitlinie: »Der generelle Einsatz von Medikamenten wie Ursodeoxycholsäure, Pioglitazon, Metformin, Silymarin oder Pentoxifyllin sowie Nahrungsergänzungsmitteln wie Vitamin E oder Omega-3-Fettsäuren soll aufgrund der aktuellen Datenlage zur Behandlung der NAFLD nicht erfolgen.« Demnach führe Vitamin E (Dosis > 400 IE/Tag) bei langfristiger Einnahme zu erhöhter Gesamtmortalität und bei Männern zu einem erhöhten Risiko für Prostatakrebs. Omega-3-Fettsäuren, Silymarin und Polyphenole oder Ursodeoxycholsäure und Pentoxifyllin zeigten keine signifikanten Gewebeverbesserungen bei NAFLD. Studiendaten zur Supplementation von Spurenelementen und zum Einsatz von Phytopharmaka bei NASH seien gar nicht beziehungsweise kaum verfügbar.