 | Christina Düll |
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22.10.2026 15:00 Uhr |
Bei der amyotrophen Lateralsklerose sammelt sich das Protein TDP-43 im Zellplasma von Motorneuronen an und führt zu deren Absterben. / © Getty Images/Science Photo Library
Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine seltene Erkrankung des Nervensystems, bei der motorische Nervenzellen im Gehirn und Rückenmark absterben. Dadurch wird die Signalübertragung vom Nervensystem auf den Muskel gestört, was zu Muskelschwäche und Muskelschwund führt. Nach Beginn der Erkrankung haben Patienten ohne Beatmungsgerät eine Lebenserwartung von etwa zwei bis fünf Jahren.
Eine wichtige Rolle in der Pathologie der Erkrankung spielt das sogenannte TAR-DNA-bindende Protein 43 (TDP-43). TDP-43 ist ein im Zellkern aktives, RNA-bindendes Protein, das verschiedene Aspekte des RNA-Stoffwechsels reguliert. Bei einer ALS-Erkrankung verklumpt das Protein und sammelt sich im Zytoplasma an. Dadurch kann es zum einen seine Funktionen nicht mehr erfüllen, zum anderen sind die Aggregate auch toxisch, was schließlich zum Absterben der Nervenzellen führt.
Ein Forschungsteam um Shohei Sakai von der Universität Nagoya in Japan untersuchte einen Weg, wie Nervenzellen das zytoplasmatische TDP-43 beseitigen. Bekannt war der Prozess der Autophagie, bei dem beschädigte Zellbestandteile in Bläschen eingeschlossen und abgebaut werden. Die Forschenden entdeckten, dass TDP-43 auch entsorgt wurde, wenn dieser Prozess ausgeschaltet war. »Es wird üblicherweise angenommen, dass diese fehlerhaften Proteine durch einen Prozess namens ›Autophagie‹ entfernt werden, bei dem sie in kleinen Vesikeln gesammelt und verdaut werden. Aber in meinem Experiment hat die Hemmung dieses Prozesses die Entfernung von TDP-43 nicht verhindert«, erklärte Sakai in einer Mitteilung der Universität.
In weiteren Experimenten untersuchte die Gruppe aus Nagoya kultivierte humane Neuronen, ein Mausmodell und Gewebe von ALS-Erkrankten. Sie konnte zeigen, dass TDP-43, das ins Zytoplasma transportiert wird, an das Sensormolekül TBK1 (TANK-bindende Kinase 1) bindet und es aktiviert. TBK1 ist für das Aktivieren der Autophagie bekannt. Mutationen in dem TBK1-Gen können eine erbliche Form von ALS verursachen. Damit spielt das Sensormolekül eine entscheidende Rolle beim Abbau von TDP-43 und bei der Entstehung von ALS.
Die Forschenden entdeckten, dass TBK1 einen weiteren Signalweg über Interferon-β anstößt, der benachbarte Zellen anregt, vermehrt den Proteinkomplex Immunproteasom zu bilden. Dieser Komplex ist für den Abbau von Proteinen verantwortlich, unter anderem von TDP-43 im Zytoplasma.
In menschlichen Rückenmarksproben zeigte sich, dass der Interferon-β-Rezeptor bei ALS-Patienten weniger zu finden war als bei gesunden Menschen. Dieser Befund könnte darauf hindeuten, dass der zweite Abbaumechanismus bei ALS-Erkrankten ebenfalls beeinträchtigt ist. Die Daten der Forschungsgruppe wurden in der Fachzeitschrift »EMBO Reports« veröffentlicht (DOI: 10.1038/s44319-026-00953-8).
Die Ergebnisse zeigen einen bisher unbekannten Signalweg zum Abbau von schädlichem TDP-43. »In diesem Signalweg nutzt der Körper Interferon-β, um das Immunproteasom zu aktivieren, und das Signalmolekül wurde tatsächlich in Behandlungen anderer Erkrankungen eingesetzt«, sagte Dr. Koji Yamanaka, der Leiter der Forschungsgruppe. »Aber da es viele verschiedene Reaktionen auslöst, können seine schweren Nebenwirkungen nicht ignoriert werden.« Das Team versucht daher als nächsten Schritt, weitere Substanzen zu entdecken, die das Immunproteasom in Motorneuronen anregen. Sakai hofft, dass die Ergebnisse dazu beitragen, dass die Forschung an ALS-Therapieoptionen verstärkt wird.
