Interleukin-6: Löslicher Rezeptor als neues Target

Der körpereigene Botenstoff Interleukin-6 ist ein Multitalent: Er hat wichtige physiologische Funktionen wie die Regulierung der Immunzellproliferation und -differenzierung, ist aber auch an entzündlichen Erkrankungen beteiligt. Der lösliche IL-6-Rezeptor könnte ein viel versprechendes Ziel für neue Arzneistoffe sein. Derzeit werde der Wirkstoff Olamkicept in Phase-II-Studien bei Menschen mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen erprobt, heißt es in einer Pressemeldung des Exzellenzclusters Entzündungsforschung an der Christian-Albrechts-Universität (CAU) zu Kiel.

Bereits jetzt ist IL-6 das Ziel von Arzneistoffen. Zwei Inhibitoren des IL-6-Rezeptors sind bei Rheumatoider Arthritis zugelassen: Tocilizumab und Sarilumab. Ebenfalls in die Signalgebung von IL-6 greifen Hemmstoffe der Januskinasen (JAK-Inhibitoren) wie Ruxolitinib und Tofacitinib ein, schreibt das Team um Professor Dr. Stefan Rose-John im Fachblatt Nature Reviews Drug Discovery. 16 weitere Therapeutika für verschiedene Anwendungsgebiete seien in der klinischen Erprobung.

Die zugelassenen Medikamente sowie einige Neuentwicklungen hemmen die Signalweitergabe über den IL-6-Rezeptor in der Zellmembran. «Dieser Signalweg ist auf Zellen beschränkt, die einen IL-6-Rezeptor tragen. Das sind aber nur wenige Zelltypen, vor allem Immun- und Leberzellen», erklärt Rose-John. Bei Blockade des IL-6-Rezeptors werden aber auch physiologische Funktionen des Botenstoffs unterdrückt, etwa die Abwehr von Krankheitserregern und die Regeneration von Gewebe. Eine erhöhte Infektanfälligkeit ist daher eine bekannte Nebenwirkung.

Dieses Problem gebe es bei einem anderen Ansatzpunkt, der selektiven Blockade des sogenannten Trans-Signalwegs, jedoch nicht. Hierbei bindet IL-6 an den im Blut und im entzündeten Gewebe befindlichen löslichen IL-6-Rezeptor. «In bisherigen Untersuchungen zu Entzündungen von Darm und Gelenken sowie dem Wachstum von Krebszellen hat sich herauskristallisiert, dass die pathologischen Wirkungen von IL-6 vor allem über diesen Signalweg vermittelt werden», berichtet der Kieler Biochemiker, der diesen zweiten Signalweg vor mehr als 20 Jahren entdeckt hat. «Das Besondere beim Trans-Signaling ist, dass der Komplex aus IL-6 und löslichem Rezeptor auch auf Zellen, die keinen eigenen IL-6-Rezeptor haben, ein Signal auslösen kann.»

Laut den Kieler Wissenschaftlern gibt es derzeit nur einen Wirkstoff, der ausschließlich den Trans-Signalweg selektiv und effektiv blockiert: das im Exzellenzcluster entwickelte Olamkicept (sgp130Fc). Das Fusionsprotein richtet sich gegen den löslichen IL-6-Rezeptor. Es wird aktuell in Phase-II-Studien bei Menschen mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen klinisch erprobt. Die Unbedenklichkeit der Substanz wurde zuvor in Phase-I-Studien gezeigt. (bmg)

25.05.2018 l PZ

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