Neurodegeneration: Proteine werden von Tropfen zu Klumpen |
Proteinaggregate spielen nicht nur bei der Alzheimer-Krankheit eine wichtige Rolle, sondern auch bei zwei anderen neurodegenerativen Erkrankungen. Bei der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) und der Frontotemporalen Demenz (FTD) findet man Ablagerungen von verklumptem FUS-Protein (FUsed in Sarcoma) in Nervenzellen. Die Biochemikerin Dr. Dorothee Dormann von der Ludwig-Maximilians-Universität München konnte mit ihrem Team zwei molekulare Mechanismen identifizieren, die die FUS-Aggregation fördern. Darüber berichten sie im Fachmagazin Cell.
In gesunden Zellen wird das Protein FUS in den Zellkern transportiert, wo es an die DNA bindet und hilft, das Ablesen des Erbguts zu steuern. Sowohl bei ALS als auch bei FTD funktioniert dieser Transportin/Karyopherin-β2-vermittelte Transport nicht mehr. Daher sammelt sich das Protein im Zytoplasma von Nervenzellen an und akkumuliert in sogenannten Stress-Granula.
Aufgrund früherer Ergebnisse vermuteten die Wissenschaftler, dass diese Stress-Granula als Kristallisationskeime für eine weitere, dann irreversible Verklumpung von FUS wirken. Nun konnte die Gruppe nachweisen, dass die Aggregation durch Phasentrennung zustande kommt. Ähnlich wie Öltröpfchen in wässriger Lösung sondert sich das Protein vom umgebenden Zytoplasma ab und bildet Proteintröpfchen.
Dieser Prozess kann auf unterschiedliche Weise beschleunigt werden. Bei ALS-Patienten bewirken Mutationen im FUS-Protein, dass der Kerntransport-Faktor Transportin wesentlich schwächer an das Protein bindet als normal. Transportin ist aber nicht nur für den Transport zuständig, sondern stabilisiere auch Proteine, die eine sehr hohe Neigung zur Phasentrennung haben, erklärt Dormann in einer Pressemeldung der LMU. Die Mutation beeinträchtigt daher die Protein-Stabilisierung. Bei FTD-Patienten fehlen dagegen bestimmte Arginin-Methylierungen am FUS-Protein, die den Transport in den Zellkern regulieren. Zudem begünstigt die fehlende Modifikation direkt die Tröpfchenbildung und Aggregation des Proteins.
Die Forscher haben damit nachgewiesen, dass die FUS-Aggregation ein zentraler Pathomechanismus bei ALS und FTD ist. Was hier gilt, könnte auch für andere Erkrankungen wichtig sein. «Es gibt Hinweise, dass auch andere Proteine, die eng mit neurodegenerativen Erkrankungen verknüpft sind, über den Prozess der Phasentrennung aggregieren», berichtet Dormann. Dies wolle die Arbeitsgruppe nun weiter untersuchen. (bmg)
DOI: 10.1016/j.cell.2018.03.004
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24.04.2018 l PZ
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