Fidarestat: Enzym-Hemmer verstärkt Chemotherapie |
US-amerikanische Forscher haben einen Weg gefunden, die Wirksamkeit des Zytostatikums Doxorubicin bei der Behandlung von Darmkrebs zu erhöhen und zugleich das Risiko von herzschädigenden Nebenwirkungen zu verringern. Ermöglicht wird dies durch die zusätzliche Gabe des Aldose-Reduktase-Inhibitors Fidarestat, wie die Wissenschaftler um Himangshu Sonowal von der University of Texas im Fachjournal «Scientific Reports» schreiben.
Aldose-Reduktase-Hemmer wie Fidarestat werden derzeit in klinischen Studien bei diabetischen Komplikationen wie Retinopathie oder Neuropathie untersucht. Das Enzym Aldose-Reduktase spielt nämlich eine Rolle im sogenannten Polyol-Weg, der bei einem unphysiologisch hohen Angebot von Glucose beschritten wird. Glucose wird in diesem Fall unter Verbrauch von NADPH mithilfe der Aldose-Reduktase zu Sorbitol reduziert. Anschließend wird Sorbitol unter Verbrauch von NAD+ zu Fructose oxidiert. In der Folge kommt es zu einem Mangel an NADPH und NAD+. Das wiederum führt zu verminderten Glutathion-Spiegeln und dadurch zu vermehrtem oxidativem Stress und Entzündungserscheinungen, zum Beispiel in der Retina oder den Nervenzellen.
Oxidativer Stress wird zudem schon lange im Zusammenhang mit der Entstehung von Krebs diskutiert. So vermutet man, dass er ein treibender Faktor bei der Entwicklung neuer Blutgefäße von Tumoren ist. «Wir konnten in früheren Untersuchungen zeigen, dass Aldose-Reduktase-Inhibitoren das Entstehen freier Sauerstoffradikale verhindern können», so Seniorautor Professor Dr. Satish Srivastava in einer Pressemitteilung der Universität. Ließe sich auf diesem Wege die Angiogenese verhindern, könne das Tumorwachstum verlangsamt oder sogar verhindert werden. Diese Hypothese hat sich nun in einer Studie mit menschlichen Darmkrebs-Zelllinien und im Maus-Modell bewahrheitet. Die Kombination von Doxorubicin und Fidarestat verlangsamte beziehungsweise verhinderte das Wachstum der Krebszellen.
Das Zytotastikum Doxorubicin ist als Kombinationspartner von besonderem Interesse. Es wird häufig bei verschiedenen Krebsformen einschließlich Brust- und Lungenkrebs eingesetzt, hat aber das Problem der kumulativen Kardiotoxizität. Im Laufe seines Lebens sollte ein Patient normalerweise höchstens sechs Zyklen Doxorubicin erhalten. Bei Darmkrebs werden vergleichsweise hohe Dosen benötigt, daher wird Doxorubicin in dieser Indikation nur selten angewendet. Zusammen mit Fidarestat als Wirkverstärker kann die Doxorubicin-Dosis möglicherweise gesenkt werden, wodurch sich auch das Risiko für kardiotoxische Nebenwirkungen reduzieren würde. (kg)
DOI: 10.1038/s41598-017-03284-w
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14.06.2017 l PZ
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