IgA-Nephropathie

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Zwei neue therapeutische Ansätze

Die IgA-Nephropathie ist die weltweit häufigste primäre Glomerulonephritis. Charakteristisch für die Erkrankung ist die Produktion von galactosedefizienten IgA₁-Antikörpern, gegen die der Körper Autoantikörper bildet. Es entstehen Immunkomplexe, die sich in der Niere, genauer gesagt im Mesangium der Glomeruli, ablagern. Folgen sind eine Aktivierung des Komplementsystems sowie des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS-System). Klinisch äußert sich die Erkrankung durch Entzündungsprozesse, Bluthochdruck, Hämaturie und Proteinurie. Viele Betroffene entwickeln innerhalb von zehn bis 20 Jahren ein terminales Nierenversagen.

In der Behandlung werden zum Beispiel ACE-Hemmer und Sartane zur Blutdruckkontrolle und Senkung des intraglomerulären Drucks und der Proteinurie eingesetzt. Im Jahr 2024 kam mit Sparsentan ein dualer Endothelin-Angiotensin-Rezeptorantagonist für die Behandlung der IgA-Nephropathie in den deutschen Handel. Zudem spielt auch die Wirkstoffklasse der SGLT2-Inhibitoren in der Supportivtherapie eine Rolle. In schweren Fällen kommen auch immunsuppressive Therapien, etwa systemische Glucocorticoide, in Betracht. Vor einigen Jahren kam das Budesonid-haltige Präparat Kinpeygo® auf den deutschen Markt.

Im Fachjournal »New England Journal of Medicine« wurden nun zwei Wirkstoffe vorgestellt, die stärker in die immunologischen Mechanismen der Erkrankung eingreifen. Insbesondere die Zytokine BAFF (B-cell activating factor) und APRIL (a proliferation-inducing ligand) spielen eine zentrale Rolle bei der Produktion der pathologischen IgA₁-Antikörper. Zwei neue Wirkstoffe setzen genau an diesem Mechanismus an: Atacicept und Sibeprenlimab.

Atacicept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das aus dem extrazellulären Anteil des sogenannten TACI (transmembrane activator and calcium-modulator and cyclophilin-ligand interactor)-Rezeptors besteht, der an menschliches Immunglobulin G gekoppelt wurde. TACI ist ein auf B-Lymphozyten lokalisierter Rezeptor. Atacicept fungiert als löslicher Rezeptor für BAFF und APRIL und verhindert so deren Andocken an den »echten« TACI-Rezeptor auf den B-Zellen. Dadurch wird die Aktivierung und Differenzierung von B-Lymphozyten reduziert, was letztlich zu einer verminderten Produktion der IgA₁-Antikörper führt, die an der Entstehung der IgA-Nephropathie beteiligt sind.

In einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie erhielten etwa 200 Patienten mit IgA-Nephropathie einmal wöchentlich 150 mg Atacicept subkutan oder Placebo. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung des Protein-Kreatinin-Verhältnisses im Urin nach 36 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert. Das Ergebnis: Die Behandlung mit Atacicept führte zu einer deutlichen Reduktion der Proteinurie. Im Vergleich zum Ausgangswert sank das Protein-Kreatinin-Verhältnis im Urin um 46 Prozent, während in der Placebogruppe lediglich eine Reduktion von knapp 7 Prozent beobachtet wurde.

Der zweite neue Wirkstoff, Sibeprenlimab, verfolgt einen ähnlichen therapeutischen Ansatz, greift jedoch selektiv an einem einzelnen Zielmolekül an. Der Wirkstoff ist ein monoklonaler Antikörper, der spezifisch an APRIL bindet und dessen Aktivität hemmt. Da APRIL wie beschrieben mit zur Reifung von B-Zellen und zur Produktion pathologischer IgA₁-Antikörper beiträgt, ist gut nachvollziehbar, weshalb der Antikörper die krankheitsrelevante Immunantwort abschwächen könnte.

In einer Phase-III-Studie wurden mehr als 500 Erwachsene mit IgA-Nephropathie randomisiert mit Sibeprenlimab (400 mg subkutan alle vier Wochen) oder Placebo behandelt. Die Interimsanalyse zeigte nach neun Monaten eine deutliche Reduktion der Proteinurie. Unter Sibeprenlimab sank das 24-Stunden-Protein-Kreatinin-Verhältnis im Urin um etwa 50 Prozent im Vergleich zum Ausgangswert, während in der Placebogruppe keine relevante Veränderung beobachtet wurde (+ 2 Prozent). Zudem kam es zu einer deutlichen Abnahme der APRIL-Konzentration sowie der pathologischen IgA₁-Antikörper.

Mit Atacicept und Sibeprenlimab stehen also zwei vielversprechende therapeutische Ansätze zur Verfügung, die gezielt in zentrale immunologische Mechanismen der IgA-Nephropathie eingreifen. Die deutliche Reduktion der Proteinurie in klinischen Studien deutet darauf hin, dass diese Wirkstoffe zukünftig eine Rolle in der Behandlung dieser chronischen Nierenerkrankung spielen könnten. Weitere Daten, insbesondere zu langfristigen Effekten auf die Nierenfunktion und den Krankheitsverlauf, bleiben jedoch erst einmal abzuwarten.