Wie Narkotika wirken

Die Zahl der stationären operativen Eingriffe steigt stetig; im Jahr 2019 waren es 17,2 Millionen. Operationen sind die häufigste Maßnahme in deutschen Krankenhäusern. Hinzu kommen ambulante Eingriffe, sowohl in Krankenhäusern als auch in ambulanten Versorgungszentren. Deren Zahl liegt zwar weit unterhalb der stationären Eingriffe, verdeutlicht aber, dass Operationen dank sicherer und nebenwirkungsarmer Narkosen auch außerhalb der Vollversorgung möglich sind.

Als man in den 1850er-Jahren die ersten Versuche mit inhalativen Narkotika wie Lachgas, Äther und Chloroform unternahm, revolutionierte das die damalige Medizin. Aber erst in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts war der Wandel so weit fortgeschritten, dass Operationen unter Narkose zur Routine in stationären und nicht stationären Einrichtungen wurden. Dies gelang mit neuen Substanzen, aber vor allem auch durch die Möglichkeit, diese Substanzen zielgerichteter zu applizieren und den Patienten dabei optimal zu überwachen.

Trotz des immensen weltweiten Einsatzes ist bis heute nicht abschließend geklärt, wie die bewusstseinsausschaltende Wirkung der Narkotika auf zellulärer Ebene genau funktioniert. Sicher ist, dass die verschiedenen Hirnareale im Normalfall miteinander in Kontakt stehen und über die Aktivität von neuronalen Impulsen kommunizieren. Dieser Kommunikationsweg wird bei einer Vollnarkose durch Hemmung der neuronalen Aktivität in allen Bereichen des zentralen Nervensystems (ZNS) unterbunden. Eine Schlüsselrolle kommt dabei dem hemmenden GABA-Rezeptor zu, an dem zahlreiche Sedativa und Narkotika angreifen.

Verschiedene Effekte sollen bei einer Anästhesie (vom Griechischen: ohne Empfindung) erzielt werden: Sedierung, Bewusstseinsverlust (Hypnose), Immobilisierung, Analgesie und Amnesie. Eine Narkose verbindet immer Analgesie und Hypnose. Eine vollständige Hemmung der Muskeltätigkeit (Muskelrelaxation) ist nicht grundsätzlich notwendig. Falls doch, muss sie mit einer künstlichen Beatmung kombiniert werden.

Grundsätzlich bezeichnet man mit dem Begriff Anästhesie (umgangssprachlich: Narkose) die Ausschaltung des Bewusstseins. Während einer Anästhesie ist der Organismus nicht mehr in der Lage, auf äußere Reize zu reagieren. Betrifft die Ausschaltung das ZNS und das Bewusstsein, liegt eine Allgemeinanästhesie beziehungsweise Vollnarkose vor. Wird der Berührungs-, Tast-, Temperatur- und Schmerzsinn nur in bestimmten Körperregionen ausgeschaltet, spricht man von einer Regionalanästhesie. Beide Formen dürfen nur von einem Anästhesisten (Facharzt für Anästhesie) vorgenommen werden.

Bei der Regionalanästhesie unterscheidet man verschiedene Varianten. Die Spinalanästhesie betrifft beispielsweise die Nerven im Rückenmark. Bei der peripheren Regionalanästhesie (Plexusanästhesie) können einzelne Nerven, die in Schulter, Arm oder Unterschenkel führen, betäubt werden, um Eingriffe dort ohne Vollnarkose ausführen zu können.

Bei der Lokalanästhesie erfolgt ebenfalls eine örtliche Betäubung, aber nur oberflächlich lokal begrenzt, und der Patient ist bei vollem Bewusstsein. Diese Maßnahme kann auch ein Arzt einer anderen Fachrichtung als der Anästhesie ausführen.

Bei einer Narkose durchlebt der Patient verschiedene Stadien, die zwar voneinander getrennt definiert werden, in der Praxis aber fließend ineinander übergehen.

Beginnend mit der Anxiolyse als Vorstufe zur Sedierung (Schlafermöglichung) folgt die Hypnose (Schlaferzwingung) und letztendlich die eigentliche Vollnarkose mit völligem Bewusstseinsverlust und Analgesie. Dabei gleicht die Narkose keinem physiologischen Schlaf, sondern eher einem komatösen Zustand, in dem Reize von außen zwar aufgenommen, aber nicht verarbeitet werden können. Trotz Analgesie können beispielsweise schmerzbedingte Kreislaufreaktionen ausgelöst werden.

Eine Amnesie begleitet jede Narkose und häufig schon die Sedierung. Dabei bleibt die Wahrnehmung auch für einige Zeit nach der Narkose blockiert; man spricht von anterograder Amnesie. Retrograde Amnesie bezeichnet den Verlust der Erinnerung unmittelbar vor der Einleitung.

Narkosen lassen sich durch chemisch sehr unterschiedliche Molekülgruppen auslösen. Gemeinsam haben alle, dass sie stark lipophil sind, was eine Voraussetzung für ihre Diffusion ins ZNS ist. Alle Anästhetika wirken dosis- und konzentrationsabhängig, da unterschiedliche Zellverbände im Gehirn unterschiedlich sensibel auf die Stoffe ansprechen. Außerdem haben sie zum großen Teil eine sehr kurze Halbwertszeit im Bereich von wenigen Minuten, um die Narkose adäquat zeitlich steuern zu können. Die Tabelle gibt einen Überblick über die gebräuchlichen Anästhetika mit ihren Wirkkomponenten.

Bei den volatilen Anästhetika handelt es sich um halogenierte Kohlenwasserstoffe, die sich vom Diethylether ableiten. Isofluran, Sevofluran und Desfluran werden in Deutschland verwendet. Eine Besonderheit ist ihre Applikation in Dampfform, da ihr Siedepunkt knapp oberhalb der Raumtemperatur liegt. Inhalationsanästhetika wirken nicht ausschließlich auf die Zellen des ZNS, sondern grundsätzlich auf alle Körperzellen. Allerdings reagieren die Gehirnzellen wesentlich sensibler, sodass eine engmaschige Überwachung und penible Dosierung eine Wirkung auf andere Zellsysteme verhindern.

Inhalationsnarkotika decken das gesamte Spektrum der Narkose ab und können somit auch als Monosubstanzen eingesetzt werden. In der Praxis werden sie aber meist kombiniert, zum Beispiel mit Opioiden, da dann weniger Substanz notwendig ist, was die Verträglichkeit verbessert.

Inhalative Anästhetika wirken wahrscheinlich unspezifisch in der Zellmembran, in die sie sich durch ihre lipophile Struktur einlagern können. Damit werden Kommunikationswege zwischen den Zellen unterbunden. Es liegen aber auch spezifische Wirkungen am GABA_A-Rezeptor im Hirnstamm und im Cortex vor.

Eine Besonderheit ist die Applikation direkt in die Lunge. Dafür wird dem Patienten ein Gemisch aus Sauerstoff und Gas in veränderlicher Zusammensetzung über eine Atemmaske oder einen endotrachealen Tubus zugeführt. Nach der Aufnahme über die Lungenbläschen gelangen die hoch lipophilen Substanzen sehr rasch über den Blutstrom an ihren Wirkort, das Gehirn.

Bei den intravenös zu applizierenden Substanzen handelt es sich um eine chemisch heterogene Wirkstoffgruppe. Zu den intravenösen Hypnotika werden die Barbiturate, Propofol, Etomidat und die Benzodiazepine gezählt. Sie werden auch als Sedativhypnotika bezeichnet, da ihnen im Gegensatz zu den »echten« Anästhetika die analgetische Komponente fehlt. Sie führen dosisabhängig zur Sedierung und Hypnose. Kombiniert werden sie mit hochwirksamen, synthetisch hergestellten Opioiden. Dies ist kein Nachteil für eine Anästhesie, da die einzelnen Komponenten im Gegensatz zu den Vollanästhetika separat gesteuert werden können.

Barbiturate entfalten ihre Wirksamkeit am GABA_A-Rezeptor. Auch die volatilen Anästhetika sowie Propofol, Etomidat und Benzodiazepine wirken an diesem Rezeptor. Ketamin dagegen bindet am NMDA-Rezeptor und nimmt eine Sonderrolle unter den intravenösen Substanzen ein. Es wirkt zwar gut analgetisch und sedierend bei Erhaltung der Schutzreflexe; jedoch ist sein Einsatz limitiert, da es ein psychedelisches Nebenwirkungsprofil hat.

Bei den Barbituraten sind Methohexital und Thiopental im Einsatz. Sie wirken als Agonisten am GABA_A-Rezeptor. Im Gegensatz zu den Benzodiazepinen, die reine indirekte Agonisten sind und nur in Gegenwart von GABA sedativ wirken, haben die Barbiturate in höherer Dosierung auch einen direkten agonistischen Effekt am Rezeptor, der ohne Anwesenheit von GABA funktioniert und zur Hypnose führt.

Propofol und Etomidat sind partielle indirekte Agonisten am GABA-Rezeptorkomplex, deren Bindung eine geringere Wirkung auslöst als Benzodiazepine und Barbiturate. Propofol liegt zur Infusion als stabile milchige Öl-in-Wasser-Emulsion mit Sojatriglyceriden vor. Damit es nicht zu Inkompatibilitäten kommt, darf diese Lösung nicht mit anderen Infusionslösungen, auch nicht mit Elektrolyten, gemischt oder gemeinsam infundiert werden.

Von den Benzodiazepinen wird in der Anästhesie vor allem Midazolam verwendet, da seine vergleichsweise kurze Halbwertszeit eine gute Steuerbarkeit der Narkose zulässt. Zudem lässt sich Midazolam als schwache Base mit HCl in eine stabile Infusionslösung überführen. Die starke Lipidlöslichkeit und die fehlende Ionisierung der anderen Benzodiazepine führen dazu, dass sie ohne Lösungsvermittler nicht intravenös appliziert werden können. Lösungsvermittler haben aber zum Teil eine schlechte Gewebe- und Venenverträglichkeit und kommen deshalb in der modernen Anästhesie nicht mehr zum Einsatz.

Die synthetischen Opioide Fentanyl, Sufentanil, Remifentanil und Alfentanil werden immer mit anderen Narkotika kombiniert. Sie finden als Monotherapie keine Anwendung in der Anästhesie, da sie das Bewusstsein nicht sicher ausschalten. Sie binden bekanntermaßen an den µ-Rezeptor. Ihre analgetische Wirkkomponente, die um das 30- bis 1000-Fache stärker ist als bei Morphin, steht bei ihrem Einsatz immer im Vordergrund.

Der Einsatz von Muskelrelaxanzien war neben den Inhalationsnarkotika ein Durchbruch für die moderne Chirurgie. Diese Stoffe gehen auf die Ursprungssubstanz Curare zurück und erzeugen eine reversible schlaffe Lähmung der Skelettmuskulatur, allerdings ohne Auswirkung auf Wachheit und Bewusstsein. Sie müssen deshalb immer in Kombination eingesetzt werden.

Da die muskelrelaxierende Wirkung von Narkotika erst bei sehr hohen Dosen eintritt, kann der Anästhesist weniger tiefe Narkosen ansetzen, wenn Muskelrelaxanzien eingesetzt werden. Diese dienen der Ruhigstellung des Operationsgebiets, der Erleichterung der endotrachealen Intubation und damit einer besseren intraoperativen Kontrolle der Atemwege. Aufgrund der Erschlaffung der Atemmuskulatur ist eine maschinelle Beatmung notwendig.

Muskelrelaxanzien werden in depolarisierende und nicht-depolarisierende Substanzen unterteilt, wobei die zweitgenannten ein günstigeres Nebenwirkungsprofil aufweisen und klinisch häufiger verwendet werden. Zu ihnen gehören Atracurium, cis-Atracurium, Mivacurium, Vecuronium, Rocuronium und Pancuronium. Succinylcholin ist die einzige Substanz in der Gruppe der depolarisierenden Relaxanzien.

Alle konkurrieren mit Acetylcholin um die Bindungsstelle an der motorischen Endplatte von nikotinergen Rezeptoren. Dabei unterbrechen sie die synaptische Übertragung von Nervenimpulsen. Beim Succinylcholin handelt es sich um einen nicht-kompetitiven Agonisten, dessen Wirkung nicht antagonisierbar ist. Die anderen Substanzen aus der Gruppe der nicht-depolarisierenden Relaxanzien wirken als kompetitive Agonisten, die durch Antagonisierung vom Rezeptor getrennt werden können. Ihre Wirkung ist damit aufhebbar.

Zur Antagonisierung können Cholinesterase-Inhibitoren verwendet werden; hier ist vor allem Neostigmin in Gebrauch. Die Cholinesterase-Inhibitoren verhindern den Abbau von Acetylcholin im synaptischen Spalt und sorgen dafür, dass Acetylcholin die nicht-depolarisierenden Substanzen vom nikotinergen Rezeptor verdrängt.

Lokalanästhetika lassen sich nach ihrer Struktur in Ester oder Amide oder nach ihrer Wirkdauer in kurz wirksame (1 h) wie Procain, mittellang wirksame (1 bis 3 h) wie Lidocain, Prilocain oder Mepivacain und lang wirksame (mehr als 3 h) wie Bupivacain oder Ropivacain unterteilen. Sie werden in Regionalanästhesie-Verfahren eingesetzt.

Auch wenn Narkosen in der Regel ohne relevante Nebenwirkungen verlaufen, treten nach dem Aufwachen häufig Übelkeit, Schwindel, Zittern und Halsschmerzen auf. Auch Zahnschäden kommen bei 3 von 1000 Vollnarkosen vor. Bei lokalen Verfahren sind diese Nebenwirkungen zwar seltener, aber nicht ganz auszuschließen.

Primär hängt die Wahrscheinlichkeit für Nebenwirkungen einer Narkose von den Vorerkrankungen der Patienten ab. Wie bei vielen Arzneimittelanwendungen und medizinischen Eingriffen steigt mit dem Lebensalter die Rate an Komplikationen. Gerade bei geriatrischen Patienten kommt es nach einem operativen Eingriff häufig zum postoperativen Delir, ein in der Regel passagerer Verlust von Orientierung und gedanklicher Sortierung. Dieser Zustand beeinflusst die Prognose der Patienten jedoch erheblich, da beispielsweise das Sturz- und das Infektionsrisiko zunehmen, was die Mortalität erhöhen kann.

Weniger durch die Narkose an sich als durch den operativen Eingriff leiden viele Patienten in der postoperativen Phase an starken Schmerzen. Diese werden präventiv mit Analgetika behandelt. Zwar werden auch Analgetika der WHO Stufe 1 verwendet, jedoch sind nach großen Gelenk- oder abdominellen Eingriffen für einige Tage patientengesteuerte Schmerzpumpen mit Opioiden notwendig, um eine adäquate Schmerzkontrolle zu erreichen.

Apotheker spielen eine wichtige Rolle im perioperativen Arzneimittelmanagement; dies beginnt bei der Aufnahmeanamnese vor elektiven Eingriffen (Fallbeispiel). Direkt am Aufnahmetag auf Station oder beim Termin zur prästationären Untersuchung (Covid-Abstrich, MRSA-Test, Aufnahmelabor) können sie gemeinsam mit den Patienten die Hausmedikation erfassen. Beim pharmazeutischen Aufnahmegespräch geht es darum zu klären, mit welcher Dauermedikation der Patient stationär aufgenommen wird.

Da Apotheker einen wesentlich engeren Bezug zu Arzneimitteln haben als Pflegekräfte, die in der Regel sonst die Medikation der Patienten erfragen und hinterlegen, können bereits an dieser Stelle Unklarheiten in der bestehenden Arzneimitteltherapie beseitigt werden. Das Spektrum reicht von der Korrektur von Schreibfehlern in Präparatenamen bis hin zum Erfragen der kompletten Medikation, zum Beispiel über den Hausarzt. Aktuelle, gut leserliche, optimalerweise nach den Angaben des bundeseinheitlichen Medikationsplans erstellte Medikationspläne erleichtern die Arbeit. Im Gespräch sollen zudem freiverkäufliche Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel berücksichtigt werden, die häufig nicht im Medikationsplan des Arztes stehen.

Optimalerweise begleiten Apotheker die Arzneimitteltherapie der Patienten weiter und sind im Entlassprozess ebenfalls eingebunden. Immer mehr Kliniken schätzen diese pharmazeutische Dienstleistung und stellen dafür Personal zur Verfügung.

Auch im Krankenhaus spielen Überlegungen zur Nachhaltigkeit und zu ressourcenschonenden Kreisläufen mittlerweile eine Rolle. Der Anästhesie fällt dabei eine Schlüsselposition zu. Der Gesundheitssektor ist für circa 6 Prozent des deutschen Treibhausgas-Ausstoßes verantwortlich. Allein die Verwendung von Narkosegasen verursacht 2 Prozent dieses CO₂-Fußabdrucks. Dies liegt am hohen sogenannten Global Warming Potential (GWP) der flourierten Kohlenwasserstoffe (Sevofluran, Desfluran) beziehungsweise Flourchlorkohlenwasserstoffe (Isofluran).

Die Verbesserung der Klimabilanz beim Einsatz von Narkosegasen hat keinen Nachteil für die Patienten, da Isofluran und Sevofluran weiterhin verwendet werden. Bereits in Erprobung sind außerdem Gas-Adsorber-Devices, die zusätzlich entweder direkt im Operationssaal oder in der Krankenhausabluftanlage angebracht werden. Sie binden die eingesetzten Gase, die im Anschluss im Sinn eines Recyclings aus dem Material desorbiert und wiederverwendet werden können. Gemeinsam mit dem Verzicht auf Desfluran könnte das bewirken, dass die Menge klimaschädlicher Narkosegase aus Krankenhausabluftanlagen weiter drastisch reduziert werden kann.