Welche Rolle spielt das Mikrobiom bei Covid-19?

Eine SARS-CoV-2-Infektion kann bekanntermaßen stark unterschiedliche Verläufe nehmen. »Es ist nicht das Virus allein, dass über den Schweregrad von Covid-19 entscheidet, sondern auch die Reaktion des Menschen auf die Infektion«, betonte Dr. Jan Kehrmann von der Uniklinik Essen auf dem 15. Kongress für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin (KIT), der in diesem Jahr online stattfand. »Risikofaktoren für einen schweren Verlauf wie hohes Alter, Diabetes oder Adipositas, sind alles Zustände, die mit Veränderungen im Darmmikrobiom assoziiert sind«, sagte Kehrmann. Aus diesem Grund hat er mit seiner Arbeitsgruppe untersucht, inwieweit das Darmmikrobiom als Biomarker für einen schweren Covid-19-Verlauf geeignet ist, also die Pathologie beeinflussen kann. Andersherum hat das Team auch untersucht, ob SARS-CoV-2 die Zusammensetzung der Mikrobiota im Darm verändert.

Letzteres kann entweder indirekt über systemische Entzündungsreaktionen oder direkt durch Infektion im Darm erfolgen. Bei 50 Prozent der Infizierten sei das Coronavirus im Stuhl nachweisbar, betonte der Mediziner. Der ACE2-Rezeptor, über den SARS-CoV-2 in die menschlichen Zellen gelangt, werde auch in Darmepithelzellen stark exprimiert. Die Interaktion des Rezeptors mit dem Coronavirus beeinflusse dessen Expression, darüber auch die Aufnahme von Tryptophan in Enterozyten und in der Folge die Produktion und Freisetzung von antimikrobiellen Substanzen, berichtete der Referent. Diese können letztlich die Zusammensetzung des Darmmikrobioms verändern.

Was passiert bei einer Coronavirus-Infektion? Um diese Frage zu klären, nahm das Team um Kehrmann im Uniklinikum Essen Rektalabstriche von 212 Patienten, von denen 117 mit SARS-CoV-2 infiziert waren und 95 nicht, und analysierte die Zusammensetzung der Mikroben. Insgesamt hatten nur 3 Prozent der Probanden eine antibiotische Therapie in den vergangenen zwei Monaten vor Einschluss in die Studie erhalten, die das Darmmikrobiom beeinflussen könnte.

»Wir haben starke Unterschiede im Darmmikrobiom gefunden zwischen Patienten, die SARS-CoV-2-positiv beziehungsweise SARS-CoV-2-negativ waren«, sagte Kehrmann. Bei Infizierten war die Artenvielfalt deutlich reduziert. Zudem unterschied sich die Zusammensetzung der Arten von der der Nichtinfizierten: Drei der vier wichtigsten Bakterienphyla unterschieden sich in ihrer relativen Häufigkeit signifikant. Bei SARS-CoV-2-Positiven war insgesamt eine proinflammatorische Signatur zu erkennen, vor allem Proteobakterien und Enterobacteriaceae kamen gehäuft vor. Bei SARS-CoV-2-Negativen waren Bakterien mit antientzündlichen Eigenschaften wie Bifidobakterien häufiger.

Aus einer Reihe von Tierstudien sei bekannt, dass die Darmmikrobiota den Schweregrad von Infektionskrankheiten wie etwa der Grippe beeinflussen und dass eine vorige Antibiotikatherapie den Verlauf einer Infektion verschlechtern könne, berichtete Kehrmann. Verschiedene mikrobielle Metabolite wie kurzkettige Fettsäuren und Desaminotyrosin scheinen hier eine Rolle zu spielen. Eine Supplementation der Substanzen verbesserte das Überleben in Tierversuchen.

Um zu testen, ob die Zusammensetzung der Mikroben im Darm auch einen Einfluss auf den Schweregrad bei Covid-19 hat, verglichen Kehrmann und seine Kollegen die Darmmikrobiota der knapp 80 SARS-CoV-2-positiven Patienten mit mildem Verlauf mit dem der fast 40 Infizierten mit schwerem und kritischem Verlauf. Bei schwer Erkrankten waren ausgeprägtere Entzündungsmarker im Blut zu erkennen, die Darmmikrobiota unterschied sich in den zwei Gruppen aber kaum. Nur die zwei Gattungen Faecalibakterium und Roseburia, beides wichtige Produzenten der kurzkettigen Fettsäure Butyrat, waren bei schwer Erkrankten unterrepräsentiert, so Kehrmann. Die Unterschiede seien aber nicht so deutlich, als dass sich die beiden Faktoren als Biomarker für einen schweren Verlauf eigneten.

Insgesamt passten die Ergebnisse in die bestehenden Konzepte der Zusammenhänge zwischen Infektion und Darmmikrobiom hinein, fasste Kehrmann zusammen. »Eine SARS-CoV-2-Infektion ist assoziiert mit ausgeprägter Dysbiose, die in Richtung proinflammatorische Signatur geht.« Bei den Schweregraden seien die Unterschiede im Darmmikrobiom dagegen gering ausgeprägt.

Die Rolle des Mikrobioms in Mund und Rachenraum, also an der Eintrittsstelle des Coronavirus, auf die Infektion stellte Dr. Christoph Stein-Thöringer vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg vor. Spezielle Bakterien im Rachen und in den Atemwegen könnten generell virale Infektionen begünstigen und andersherum virale Infektionen dort die Mikrobiota so verändern, dass bakterielle Sekundärinfektionen erleichtert werden. In einer eigenen Untersuchung hat das Team um Stein-Thöringer untersucht, ob spezielle Zusammensetzungen der oropharyngealen Mikrobiota eine SARS-CoV-2-Infektion begünstigen und ob bestimmte Mikrobiota-Charakteristika als Biomarker für schwere Verläufe dienen können.

Gibt es einen Biomarker für schwere Verläufe? Bei der Analyse fiel auf, dass Patienten, die an Covid-19 verstorben sind, vor allem deutlich weniger Neisseria- und Haemophilus-Spezies aufwiesen als Patienten, die nicht an der Infektion verstorben sind. »Wer mehr Neisseria im Rachen hat, hat eine größere Chance zu überleben«, so Stein-Thöringer.

Seiner Meinung nach sind diese Spezies als Biomarker für Mortalität geeignet, wenn die Probe zu einem frühen Zeitpunkt der Erkrankung beziehungsweise der Hospitalisierung genommen wird. Diese Ergebnisse müssten noch in weitere Studien repliziert und vor allem die Rolle der Neisseria- und Haemophilus-Arten genauer untersucht werden. Warum diese einen schützenden Effekt haben, sei bislang unklar.

Interessanterweise kam eine US-amerikanische Arbeitsgruppe um Carter Merenstein von der University of Pennsylvania in Philadelphia zum gleichen Ergebnis: In der Untersuchung hatten Patienten mit schwererem Covid-19-Verlauf eine signifikant niedrigere relative Häufigkeit von Neisseria-, Haemophilus- und Actinomyces-Spezies, die zum normalen oropharyngealen Mikrobiom gehören, als Patienten mit mildem Verlauf. Auch das US-Team fand bei hospitalisierten Covid-19-Patienten ein deutlich gestörtes oropharyngeales Mikrobiom, das sich von dem von Nichtinfizierten unterschied und mit dem Schweregrad der Erkrankung assoziiert war. Die Daten stellte das Team im April auf dem Preprint-Server »MedRxiv« vor.