Welche Rolle spielt Calcium-Hydrogenphosphat beim Tamoxifen-Engpass?

Seit Januar 2022 sind die Lieferschwierigkeiten tamoxifenhaltiger Arzneimittel bekannt und Mitte Februar stellte das Bundesgesundheitsministerium offiziell einen Versorgungsmangel fest. Das gefährdet Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs, denn der selektive Estrogenrezeptor-Modulator Tamoxifen wird zur adjuvanten Therapie sowie bei metastasiertem Krebs eingesetzt. Importe und eine Sonderproduktion beim Generikahersteller Hexal/Salutas sollen die Lage entschärfen.

Am Wirkstoff selbst liegt das Problem nicht. Das altbekannte Tamoxifen-Citrat wird überwiegend in Europa hergestellt; einer der größten Hersteller ist die Firma Excella GmbH & Co KG, ein Tochterunternehmen der französischen Fareva-Gruppe. »Wir produzieren den Wirkstoff immer noch, aber keine Tamoxifen-Fertigarzneimittel mehr«, berichtet Excella-Geschäftsführer Dr. Uwe Korn im Gespräch mit der PZ. Der Produktionsstopp der Tabletten liege am Hilfsstoff Calcium-Hydrogenphosphat.

»Das bei uns in der Rezeptur verwendete Calcium-Hydrogenphosphat-Dihydrat muss eine bestimmte Qualität und Spezifikation haben und ist nicht einfach austauschbar.« Beliefert wurde der Lohnhersteller Excella von der Chemischen Fabrik Budenheim/Rheinhessen, die als Spezialist für hochwertige Phosphate und Spezialchemie gilt. Vor etwa zwei Jahren habe die Fabrik mitgeteilt, dass der Hilfsstoff in der geforderten Spezifikation nicht mehr geliefert werden könne, da dessen Herstellung aufgrund der Straffung des Produktportfolios beendet werde. »Wir haben damals alle Bestände aufgekauft, nochmals Tamoxifen-Tabletten produziert und an unsere Generikakunden ausgeliefert.«

Das Nachfolgeprodukt aus Budenheim sei nicht völlig identisch in der Spezifikation, erklärt Korn. Das wirft Probleme auf. Calcium-Hydrogenphosphat-Dihydrat ist der Hauptträgerstoff der bei Excella produzierten Tamoxifen-Tabletten. Man kann ihn weder weglassen noch einfach austauschen, denn dann entspricht das entstehende Arzneimittel nicht mehr den Vorgaben des Zulassungsdossiers. Beispielsweise können sich Tablettenhärte, Bruchverhalten und die Wirkstofffreisetzung ändern. »Eine neue Hilfsstoffqualität erfordert galenische Versuche, gegebenenfalls Stabilitätstests und auf alle Fälle den Nachweis, dass das Endprodukt die gleiche pharmazeutische Qualität hat wie das im Zulassungsdossier beschriebene Fertigarzneimittel. Daher haben wir uns entschieden, die Herstellung der Tabletten zu beenden.«

Auf dem Markt sind Tamoxifen-Tabletten unterschiedlicher Zusammensetzung, auch ohne Calcium-Hydrogenphosphat. »Andere Hersteller nutzen andere Rezepturen«, erklärt der Excella-Geschäftsführer. Die vertreibenden Generikafirmen könnten ihre Medikamente bei anderen Lohnherstellern produzieren lassen, wenn sie entsprechende Dossiers erwerben und Verträge schließen.

Das Beispiel zeigt, dass Lieferengpässe nicht nur wirkstoffgeschuldet vorkommen können. »Dass Hilfsstoffe in bestimmter Qualität oder Spezifikation nicht mehr verfügbar sind, kann immer wieder auftreten«, merkt Korn an. Dies betreffe vor allem ältere Rezepturen und solche mit sehr speziellen Hilfsstoffen.