Was geht, was geht nicht?

Die Leber leistet zahlreiche lebenswichtige Aufgaben. Sie ist am Stoffwechsel von Fetten, Eiweißen und Kohlenhydraten beteiligt, synthetisiert wichtige Substanzen wie Gerinnungsfaktoren, Plasmaproteine und Gallensäuren, stellt eine Immunbarriere für Bakterien und Antigene aus dem Darm dar und ist für die Metabolisierung und Entgiftung endogener und exogen zugeführter Substanzen verantwortlich. Dies lässt erkennen, dass viele physiologische Prozesse bei einer eingeschränkten Leberfunktion beeinträchtigt sein können.

Lebererkrankungen haben sehr unterschiedliche Ursachen, Ausprägungen und Schweregrade. Sie lassen sich nach der Art der Schädigung in cholestatische und hepatozelluläre Erkrankungen einteilen. Bei den hepatozellulären Formen sind die Hepatozyten selbst betroffen und können ihre vielfältigen Aufgaben nicht mehr erfüllen. Cholestatische Erkrankungen sind durch Störungen im Gallensystem bedingt. Kommt es dabei zum Stau der aggressiven Gallenflüssigkeit in den Gallengängen und einer nachfolgenden Entzündung, können sekundär auch die Hepatozyten betroffen sein (25).

Der Schweregrad einer Lebererkrankung kann zwischen vorübergehenden, harmlosen Erhöhungen der Transaminasen bis zu einem Verlust der Funktionsfähigkeit bei der fortgeschrittenen Leberzirrhose variieren (siehe auch PZ-Titelbeitrag 38/2023 [31]). Eine Leberzirrhose kann als Endstadium einer Lebererkrankung unterschiedlicher Ursachen verstanden werden.

Für die Arzneimitteltherapie relevante Veränderungen beginnen bereits bei höheren Stadien der Leberfibrose, dem bindegewebsartigen Umbau mit zunehmendem Funktionsverlust, und sind sicher relevant bei Leberzirrhose. Andere Lebererkrankungen wie kleinere Metastasen, die keine Gallengänge oder Blutgefäße abdrücken, führen nicht zu einer relevanten Leberfunktionseinschränkung.

Der Schweregrad wird meist als Child-Pugh-Klassifikation A bis C angegeben; darauf beziehen sich auch die Dosisanpassungen und Kontraindikationen vieler Arzneimittel. Dieser Bezug wird von der Europäischen Zulassungsbehörde EMA und der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) so vorgegeben (11, 15). Allerdings ist der Child-Pugh-Score aufgrund der subjektiven Einstufung der Symptome Enzephalopathie und Aszites, der Veränderung der Symptome durch die Therapie und die mangelnde Berücksichtigung der für die Arzneimitteltherapie relevanten Veränderungen bei Leberinsuffizienz kritisch zu hinterfragen.

In den Fachinformationen sind die Hinweise zum Einsatz von Arzneimitteln bei verschiedenen Stadien der Leberinsuffizienz häufig ungenau und unzureichend (36). Weiterführende Empfehlungen unter Berücksichtigung zusätzlicher Literatur können deshalb von den Angaben der Fachinformationen und damit der offiziellen Zulassung abweichen.

Verschiedene Folgeerkrankungen sind typisch für eine Leberinsuffizienz. Zu ihrer Behandlung werden charakteristische Arzneimittel und Dosierungen eingesetzt, anhand derer man die Patienten oft erkennen kann (Tabelle 1). Vor allem die Kombination der Medikation gibt einen Hinweis, dass der Patient sehr wahrscheinlich an einer Leberinsuffizienz leidet.

Eine Leberinsuffizienz, vor allem im fortgeschrittenen Stadium, beeinflusst Pharmakokinetik und Pharmakodynamik. Bei der Pharmakokinetik geht es nicht nur um eine eingeschränkte hepatische Metabolisierung, sondern auch um Veränderungen der Absorption (zum Beispiel oral oft verzögert), der Verteilung (zum Beispiel durch große hydrophile Kompartimente bei Aszites oder mehr freien Arzneistoff bei geringem Albuminspiegel) oder Elimination (zum Beispiel mit der Galle). Viele Patienten haben bei fortgeschrittener Leberinsuffizienz zusätzlich eine eingeschränkte Nierenfunktion. Hinsichtlich der Pharmakodynamik können Nebenwirkungen und veränderte Wirkungen der Arzneistoffe von Bedeutung sein.

Die Symptome einer hepatischen Enzephalopathie reichen von leichten Beschwerden wie Reaktions- und Konzentrationsstörungen oder Schlafstörungen bis hin zum Koma hepaticum. Obstipation kann eine Episode auslösen, da toxische Metabolite, darunter Ammoniak, länger im Darm verbleiben und vermehrt wieder ins Blut aufgenommen werden. Weitere Faktoren wie eine Infektion oder Dehydrierung können das Risiko erhöhen (3).

Wichtige Arzneistoffgruppen, bei denen Obstipation als Nebenwirkung auftritt, sind Analgetika (Opioide, NSAR), anticholinerg wirksame Substanzen (zum Beispiel viele Psychopharmaka, Antihistaminika), Eisenpräparate, Antihypertensiva (zum Beispiel Calciumantagonisten, Betablocker) und Setrone (2, 35). Bei der Neuverordnung eines Opioids wird immer empfohlen, aufgrund der zu erwartenden Obstipation ein Abführmittel, vorzugsweise auf Macrogol-Basis, zu verordnen. Dies gilt für Leberpatienten ganz besonders.

Eine verlängerte QTc-Zeit geht mit einem erhöhten Risiko für Extrasystolen und potenziell lebensbedrohliche Torsades-de-Pointes-Tachykardien (TdP) einher. Sie tritt bei 30 bis 70 Prozent der Patienten mit Leberzirrhose auf und ist mit einem schlechteren Outcome, inklusive einer erhöhten Mortalität verbunden (24).

Die Ursachen sind nicht ganz klar. Mögliche Mechanismen beinhalten Elektrolytverschiebungen (zum Beispiel durch Aszites, renale Einschränkungen, Diuretika-Therapie, Zirrhose-assoziierte Hyponatriämie), verminderte Metabolisierung von Arzneistoffen mit QTc-verlängerndem Potenzial und die Schädigung von Kardiomyozyten durch Akkumulation von toxischen Metaboliten wie Gallensalzen (24).

Eine Verlängerung der QTc-Zeit ist für mehr als 250 Arzneistoffe als Nebenwirkung bekannt. CredibleMeds ist eine vom Arizona Center for Education and Research on Therapeutics (AZCERT) bereitgestellte Online-Informationsquelle, die international als Standard genutzt wird (www.crediblemeds.org). Arzneistoffe werden hier klassifiziert als

• »known risk for TdP« (Risiko auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch sicher bekannt),
• »possible risk for TdP« (Risiko bekannt, bei bestimmungsgemäßem Gebrauch aber unzureichende Evidenz für Risikobeurteilung) und
• »conditional risk of TdP« (Risiko nur bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren) (38).

Das individuelle Risiko des Patienten hängt in der Regel von weiteren Risikofaktoren ab, darunter auch eine Leberinsuffizienz. Verschiedene Scores wurden entwickelt, um besonders gefährdete Patienten zu identifizieren. In der Praxis gut einsetzbar ist zum Beispiel der Risikoscore nach Tisdale; in diesen fließen Alter, kardiale Vorerkrankungen, Elektrolytverschiebungen, QTc-Verlängerungen im EKG und QTc-verlängernde Arzneimittel mit ein (34). Obwohl eine Leberzirrhose als Risikofaktor gut bekannt ist, wird sie in den Scores bisher kaum einbezogen.

Sedierende Effekte sind ein Risikofaktor für eine hepatische Enzephalopathie. Die Einnahme von Benzodiazepinen über drei bis zehn Tage verfünffachte in einer Studie das Risiko für eine Episode hepatischer Enzephalopathie (19).

Grundsätzlich wird empfohlen, auf Benzodiazepine und Z-Substanzen bei schwerer Lebererkrankung zu verzichten. Sie werden überwiegend hepatisch metabolisiert. Bei einigen Stoffen, zum Beispiel bei Zopiclon und Diazepam, entstehen aktive Metabolite; die Halbwertszeit kann sich bei schwerer Leberinsuffizienz verdoppeln (37).

Sind Hypnotika unverzichtbar, sollte sehr niedrig begonnen, nur langsam aufdosiert und kurz (weniger als eine Woche) behandelt werden. Insbesondere langwirksame Benzodiazepine sind zu vermeiden. Lorazepam zeigt auch eine verlängerte Halbwertszeit bei schwerer Leberinsuffizienz, wird aber als mögliche Alternative angesehen (37). Andere Autoren empfehlen eher Benzodiazepine mit einem einfachen, nur auf Glucuronidierung beruhenden Metabolisierungsweg, zum Beispiel Oxazepam (6).

Von Zolpidem wird abgeraten, denn es liegen Berichte über kognitive Einschränkungen und hepatische Enzephalopathie vor. Wenn überhaupt, ist eher Zopiclon in sehr niedriger Dosierung zu diskutieren (6).

Sedierende Effekte spielen auch bei vielen anderen Arzneistoffgruppen wie Antiepileptika oder Antidepressiva eine Rolle. Antihistaminika sind nicht nur wegen dieser Nebenwirkung, sondern auch wegen anticholinerger Wirkungen problematisch. Laut ACB-Calculator haben Diphenhydramin und Doxylamin eine hohe anticholinerge Potenz von 3, Dimetinden dagegen nur von 1. Antihistaminika als rezeptfrei verkäufliche Schlafmittel sollten bei Patienten mit Leberzirrhose vermieden werden.

Patienten mit Leberzirrhose leiden häufig unter Schmerzen, nach Literaturangaben sind 30 bis 79 Prozent betroffen (28). Neben üblichen Ursachen kommen bei fortgeschrittener Leberinsuffizienz besonders Schmerzen im Abdomen und unteren Rücken durch den Aszites hinzu (20). Die Auswahl der Schmerztherapie muss sich an Art und Ursache des Schmerzes orientieren, ist aber bei dieser Patientengruppe eingeschränkt.

Paracetamol ist entgegen der Erwartung vieler Ärzte und Apotheker nicht kontraindiziert bei Leberinsuffizienz, obwohl es bei Überdosierung zu toxischen Abbauprodukten und schwerer Leberschädigung führen kann. Dies ist aber eine Frage der Dosis. Die empfohlene Tagesmaximaldosis für gesunde Erwachsene liegt bei 4 g täglich (20). Hepatotoxizität tritt auf bei höheren Dosen, laut Literatur erst ab 10 bis 15 g täglich (28, 37). Ein erhöhtes Risiko besteht bei Alkoholkrankheit und alkoholinduzierter Leberinsuffizienz, da es hier zum Glutathionmangel und der vermehrten Bildung des hepatotoxischen Abbauprodukts kommt (28).

Nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) sollten dagegen vermieden werden. Gründe sind die Einschränkung der Nierenfunktion, die bei fortgeschrittener Leberzirrhose meist sowieso reduziert ist, das verminderte Ansprechen auf Diuretika und damit eine schlechtere Aszitestherapie sowie das erhöhte Risiko für gastrointestinale Ulzera und Blutungen (20, 32). So stieg die Wahrscheinlichkeit von gastrointestinalen Blutungen bei Leberpatienten in Studien um den Faktor 2 bis 3 unter der Einnahme eines NSAR (7, 20, 27). Indometacin reduzierte die renale Durchblutung und die glomeruläre Filtrationsrate bereits bei Patienten mit Child-Pugh A signifikant (20).

Cyclooxygenase-2-Inhibitoren haben aufgrund ihrer selektiveren Wirkung weniger gastrointestinale und renale Nebenwirkungen. Bei Leberzirrhose sehen einige Autoren eine kurzzeitige Behandlung (weniger als fünf Tage) in den Stadien Child-Pugh A und B mit Dosisreduktion auf 50 Prozent als vertretbar an (28). Überwiegend werden Cox-2-Inhibitoren allerdings als nicht sicher eingestuft, da wenig Daten vorliegen und das Risiko der weiteren Nierenfunktionseinschränkung auch hier besteht (16, 20, 33).

Verschiedene Antiepileptika und Antidepressiva haben einen Stellenwert in der Behandlung von neuropathischen Schmerzen. Gabapentin und Pregabalin werden nicht hepatisch metabolisiert und renal eliminiert; ihre Dosis ist an eine Nierenfunktionseinschränkung anzupassen (9, 20). Grundsätzlich gelten sie als sicher bei Leberinsuffizienz, jedoch sollte der Patient auf eine hepatische Enzephalopathie überwacht werden (20, 28). Die Dosierung sollte nur langsam über Wochen gesteigert werden, da die Wirkung auch erst verzögert eintritt (20).

Baclofen wird nur wenig hepatisch metabolisiert und eine Dosisanpassung nicht für erforderlich gehalten (9). Andere Autoren empfehlen wegen der sedierenden Effekte nur niedrige Startdosen und Beachtung der möglichen Akkumulation bei zusätzlich eingeschränkter Nierenfunktion (37).

Carbamazepin wird hepatisch metabolisiert. Die Dosis ist bei leichterer Leberinsuffizienz anzupassen, bei schwerer Insuffizienz soll es nicht angewendet werden (9). Bei fortgeschrittener Lebererkrankung wird der Einsatz nicht empfohlen, da es selbst Hepatotoxizität zeigen und eine schnelle Dekompensation der Leberfunktion bei Leberzirrhose hervorrufen kann (20, 37).

Venlafaxin wird intensiv hepatisch metabolisiert und hat einen hohen First-Pass-Effekt. Bei Child-Pugh A und B wird eine Dosishalbierung empfohlen. In einer Studie bei Leberzirrhose war die Clearance um 50 Prozent, die des aktiven Hauptmetaboliten O-Desmethylvenlafaxin um 30 Prozent, bei schwerer Erkrankung bis zu 90 Prozent reduziert (9).

Cannabis ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz bisher unzureichend untersucht. Die aktive Hauptkomponente Tetrahydrocannabinol wird hepatisch über CYP-Isoenzyme metabolisiert. Bei Patienten mit Hepatitis C zeigten sich unter Cannabiskonsum hepatische Steatose und Fibrose (20). Eine Überdosierung kann eine hepatische Enzephalopathie negativ beeinflussen (20).

Opioide können bei Patienten mit Leberzirrhose ungünstig wirken. In Studien war zum Beispiel das Risiko für eine hepatische Enzephalopathie erhöht, die Patienten mussten häufiger stationär aufgenommen werden und waren länger im Krankenhaus (28).

Viele Opioide werden hepatisch metabolisiert oder sogar der aktive Metabolit erst gebildet. Bei Patienten mit Leberzirrhose kann die Wirkung deutlich verstärkt und verlängert oder auch schlechter sein. Es kommt sehr darauf an, die richtige Substanz und Dosis zu wählen (Tabelle 2).

Die AKDÄ empfiehlt, Opioidanalgetika bei Leberpatienten immer besonders niedrig und langsam einzudosieren. Die Patienten müssen intensiv auf Anzeichen einer hepatischen Enzephalopathie und einer Obstipation überwacht werden (33). Letztere kann durch schlechtere Ammoniak-Ausscheidung das Risiko für eine hepatische Enzephalopathie erhöhen. Die Langzeitgabe sollte vermieden werden. Für die kurzzeitige Gabe sind schnell wirksame Formulierungen möglichst zu bevorzugen (28).

Patienten mit Leberzirrhose haben häufig verminderte Thrombozytenzahlen und eine erhöhte International Normalized Ratio (INR), was das Blutungsrisiko erhöht. Verminderte Thrombozytenzahlen entstehen durch Faktoren wie eine Abnahme der hepatischen Bildung von Thrombopoeitin, Knochenmarkssuppression durch Hepatitisviren oder Alkohol und vermehrten Abbau in der Milz bei portaler Hypertonie (21).

Sowohl Gerinnungsfaktoren als auch gerinnungshemmende Proteine werden in der Leber produziert. Dadurch kann ein erhöhtes Blutungsrisiko, aber auch ein hyperkoagulativer Zustand entstehen (18, 21). Klinisch schwerwiegend sind Ösophagusvarizen-Blutungen (20 bis 35 Prozent der Patienten mit Leberzirrhose), Blutungen gastrointestinaler Ulzera sowie Thrombosen der Portalvene (bei etwa 5 bis 16 Prozent der Menschen mit stabiler Leberzirrhose jährlich) (21).

Dies bedeutet, dass alle Arzneistoffe mit Einfluss auf die Blutgerinnung nur sehr vorsichtig und nach Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden sollten. Die direkten oralen Antikoagulanzien Apixaban, Dabigatran und Edoxaban können bei Child-Pugh A und B gegeben werden, Rivaroxaban wird nur bei A empfohlen (8, 16). Zum Stadium C liegen für alle Substanzen unzureichende Daten vor (8).

Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon und Warfarin sind schwierig einzustellen, da die INR bereits durch die Lebererkrankung verändert ist und sich weiter verändern kann. Zudem hat vor allem Phenprocoumon eine sehr lange Halbwertszeit und ist dadurch schwer steuerbar. Das Risiko von Ösophagusvarizen-Blutungen ist unter Vitamin-K-Antagonisten deutlich erhöht, in einer Studie verfünffacht (21).

Niedermolekulare Heparine können bei vorsichtiger Dosierung eingesetzt werden (21). Ein erhöhtes Blutungsrisiko ist auch bei Phytopharmaka zu beachten, zum Beispiel bei hoch dosierten Ginkgo-Präparaten.

Viele Patienten mit einer Lebererkrankung nehmen unterstützend Präparate der alternativen und komplementären Medizin, Nahrungsergänzungsmittel oder Phytopharmaka ein. Während die Evidenz für den Nutzen oft sehr gering ist, bestehen häufig Bedenken wegen hepatotoxischer oder anderer negativer Effekte (10).

Der Elektrolythaushalt ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz ein sensibles System, unter anderem durch Aszites, Diuretika-Therapie und eine zusätzliche Nierenfunktionseinschränkung. Die Zufuhr an Mineralstoffen wie Magnesium, Calcium, Kalium und Natrium sollte deshalb nie unkritisch und in hohen Dosen erfolgen.

Vitamine sind in vielen komplex zusammengesetzten Präparaten enthalten und die effektiv zugeführten Mengen bei Lebererkrankungen zu beachten. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten generell die empfohlenen Zufuhrmengen pro Tag nicht überschritten werden (26). Vitamin A in Überdosierung führt zu charakteristischen Leberschäden. Für Niacin (auch als Vitamin B3 bezeichnet) in hohen Dosen, wie sie früher auch als Cholesterolsenker verwendet wurden, ist Hepatotoxizität nach mehrmonatiger Einnahme eine bekannte Nebenwirkung (26).

Vitamin C in normaler Zufuhr ist harmlos oder sogar möglicherweise hepatoprotektiv. Nur nach sehr hohen Dosen wurden Erhöhungen der Transaminasen beobachtet (26).

Eine Leberschädigung durch Arzneimittel (Drug Induced Liver Injury; DILI) kann auch durch pflanzliche Produkte und Inhaltsstoffe ausgelöst werden. Herb Induced Liver Injury (HILI) waren in Studien für 3 bis 16 Prozent der Fälle verantwortlich (5). Bei Patienten mit einer eingeschränkten Leberfunktion sind die Konsequenzen eines HILI schwerer (30).

Generell sollten möglicherweise hepatotoxische Präparate bei chronischer Lebererkrankung gemieden werden; dies gilt auch für viele Phytopharmaka. Nachfolgend werden einige Präparate genauer besprochen, die häufig in Selbstmedikation als hepatoprotektive Substanzen angewandt werden.

Boldoblätter sind kontraindiziert bei Erkrankungen der Leber und Gallenwege. In der Langzeitanwendung kam es im Tierversuch zu erhöhten Leberwerten. Ein Fallbericht über Hepatotoxizität liegt vor (14, 23).

Im Tierversuch hat ein Extrakt aus Löwenzahnblättern positive Effekte bei Paracetamol-Intoxikation gezeigt. Allerdings liegen auch für Löwenzahnpräparate Fallberichte über Hepatotoxizität vor (14).

Pfefferminzöl schützte im Tierversuch gegen Leberschäden durch Arsen und andere Chemikalien. Problematisch ist eine höher dosierte Anwendung bei Magenulcera. Es kann zudem den Ösophagussphinkter relaxieren und so zu vermehrtem Reflux führen, der bei Ösophagusvarizen problematisch ist (14).

Die Mariendistel wird oft als hepatoprotektiv bezeichnet. Die Evidenz für einen klinischen Nutzen ist allerdings gering. Ein Cochrane-Review von 18 randomisierten klinischen Studien fand bei alkoholbedingten oder durch Hepatitis-B- oder -C-Viren ausgelösten Lebererkrankungen keinen Unterschied in der Mortalität und Komplikationsrate (14). Ein Nutzen wird dagegen gesehen bei akuten Vergiftungen mit dem grünen Knollenblätterpilz und verwandten Arten. Die Mortalitätsrate konnte durch Silibinin intravenös deutlich gesenkt werden (14). In vitro können Mariendistelextrakte CYP-Isoenzyme induzieren und so zu Interaktionen führen; die Bedeutung in vivo ist nicht klar (14, 26).

Fumaria officinalis (Erdrauch) und Fumarate waren im Tierversuch hepatoprotektiv gegenüber verschiedenen leberschädigenden Substanzen wie Tetrachlorkohlenwasserstoff und Paracetamol. Traditionell werden sie bei Koliken des Gallengangsystems angewandt; Studien mit guter Qualität fehlen allerdings (14).

Curcuma verbesserte bei Patienten mit NAFLD den Leberfettanteil und die Transaminasen gegenüber Placebo. Cholesterol und Triglyceride besserten sich ebenfalls. In einer weiteren Studie wurden auch eine verbesserte Insulinresistenz und Blutglucosespiegel beobachtet (14). Da NAFLD heute im Zusammenhang mit dem metabolischen Syndrom gesehen wird, stellt sich die Frage, inwiefern die günstigen Effekte auf die verbesserte Stoffwechsellage zurückzuführen sind.