Wann sind PPI zur Ulkusprophylaxe gerechtfertigt?

Ein Patient mit idiopathischer Facialisparese (Gesichtslähmung) wird zurzeit mit Prednisolon folgendermaßen therapiert: Tag 1 bis 5 Prednisolon 60 mg 1-0-0, danach Reduktion um 10 mg pro Tag. Zusätzlich nimmt er folgende ­Medikamente ein: Ramipril 5 mg 1-0-0, Amlodipin 5 mg 1-0-0, Simvastatin 20 mg 0-0-1, Metformin 850 mg 1-0-1 und Omeprazol 20 mg 1-0-0. Eine gesicherte Indikation für Omeprazol konnte nicht ermittelt werden. Ist der Einsatz eines PPI zur Ulkusprophylaxe unter hoch dosierter Glucocorticoid-Therapie gerechtfertigt?

Gastrointestinale Blutungen und Magen-Darm-Ulzera können als unerwünschte Wirkungen unter der Behandlung mit Glucocorticoiden auftreten. Da die Nebenwirkungen sehr stark von der Dosis und Therapiedauer abhängen, werden in den Fachinforma­tionen von Glucocorticoiden keine Angaben zur Häufigkeit gemacht.

Verschiedene Autoren haben versucht, mithilfe von Metaanalysen randomisierter kontrollierter Studien das Risiko für gastrointestinale Nebenwirkungen unter alleiniger Glucocorticoid-Therapie zu quantifizieren. Dabei wurde eine Erhöhung des absoluten Risikos für peptische Ulzera zwischen 0,1 Prozent und 1,0 Prozent sowie für gastro­intestinale Blutungen um 0,9 Prozent ermittelt. Im ambulanten Bereich war das Risiko für Blutungsereignisse sehr gering (0,13 Prozent) und unterschied sich nicht signifikant zwischen Steroid- und Placebogruppen.

Risiko differenziert betrachten

Aufgrund verschiedener methodischer Probleme sind die Ergebnisse der Metaanalysen allerdings unsicher: Die eingeschlossenen Primärstudien waren ­heterogen bezüglich des Patienten­kollektivs sowie der Dosis und Anwendungsdauer des Glucocorticoids. In der Regel waren sie nicht darauf ausgelegt, die Häufigkeit von Nebenwirkungen zu ermitteln, sodass unklar ist, ob diese jeweils vollständig erfasst wurden. Zudem wurde in den Primärstudien nicht systematisch über mögliche Störfaktoren berichtet. Es ist davon auszugehen, dass Unterschiede bezüglich der ­Ulkusprävalenz zu Studienbeginn sowie die Einnahme von nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) das Ergebnis beeinflusst hätten.

Aus Sicht der Arzneimitteltherapiesicherheit muss insgesamt davon ausgegangen werden, dass ein geringfügig erhöhtes Risiko für gastrointestinale Ereignisse unter einer Therapie mit Glucocorticoiden besteht. Nicht jedes Risiko rechtfertigt jedoch den Einsatz weiterer pharmakotherapeutischer Maßnahmen.

Bei kombinierter Therapie mit Glucocorticoiden und NSAR hingegen ist das erhöhte Ulkusrisiko unstrittig. Es wird geschätzt, dass es in diesem Fall gegenüber alleiniger NSAR-Therapie verdoppelt ist. Im Vergleich zu Patienten, die weder NSAR noch Glucocorticoide erhalten, ist das Ulkusrisiko unter Kombination dieser Substanzen vervierfacht.

PPI haben keine Zulassung zur Prophylaxe eines steroidinduzierten Ulkus. Eine Ulkusprophylaxe mit PPI ist entsprechend der Fachinformationen nur indiziert, wenn bereits ein Ulkus in der Vorgeschichte des Patienten bestand oder ein NSAR-induzierter Ulkus verhindert werden soll.

Es konnten keine klinischen Studien identifiziert werden, die die Fragestellung untersuchten, ob der prophylak­tische Einsatz eines PPI bei hoch dosierter Steroid-Therapie dazu führt, dass eine relevante Anzahl peptischer Ulzera oder gastrointestinaler Blutungen verhindert werden kann.

Lediglich eine Fall-Kontroll-Studie prüfte den Effekt von Medikamenten zur Ulkusprophylaxe auf kritische ­Blutungen bei Reha-Patienten unter Glucocorticoid-Therapie. Es konnte kein Effekt dieser Medikamente festgestellt werden. Allerdings war die Inzidenz an Blutungen mit 0,3 Prozent sehr gering und es wurden nur kritische Blutungen ausgewertet. Daher ist die Aussagekraft dieser Studie eingeschränkt.

Anhand der Datenlage lässt sich ­somit nicht beantworten, ob die Gabe eines PPI das Risiko für steroidinduzierte Ulzera oder Blutungen senkt. Unter der Annahme einer 100-prozentigen ­PPI-Effektivität müssten allerdings ­zwischen 100 und 1000 Patienten ­behandelt werden, um ein Ereignis zu verhindern.

PPI gelten allgemein als gut verträglich und haben eine Rate an unerwünschten Wirkungen von 1 bis 3 Prozent. Bei Kurzzeitgabe werden vor allem leichte Beschwerden wie Kopfschmerzen, Schwindel, leichtere gastrointestinale Beschwerden sowie Hautausschläge beobachtet. Das gute Verträglichkeitsprofil führt jedoch dazu, dass PPI potenziell unkritisch auch für nicht zugelassene Indikationen verordnet werden. Probleme können vor allem dann entstehen, wenn PPI-Verordnungen ohne Indikation weitergeführt werden. Als Risiken einer Langzeittherapie wurden in Beobachtungsstudien unter anderem Nierenerkrankungen, Magnesiummangel, Infektionen mit Clostridium difficile, Demenz sowie Knochenbrüche diskutiert.

In einer aktuellen randomisierten placebokontrollierten Studie zur Langzeit­sicherheit von Pantoprazol 40 mg (Einschluss von 17.598 Patienten über drei Jahre) konnten diese Beobachtungen jedoch nicht bestätigt werden (»Gastroenterology« 2019, DOI: 10.1053/j.gastro.2019.05.056). Nur das Risiko für enterische Infektionen war signifikant erhöht (1,4 Prozent unter Pantoprazol versus 1,0 Prozent unter Placebo). Zwar waren die Patientenzahlen in dieser Studie nicht auf die Detektion seltener Nebenwirkungen ausgelegt, die diskutierten Risiken unter Langzeitgabe eines PPI scheinen jedoch kleiner zu sein als bisher angenommen.

Bei Patienten mit Multimedikation müssen zusätzlich Arzneimittelinteraktionen beachtet werden, beispielsweise eine verringerte Medikamentenresorption durch den erhöhten pH-Wert im Magen (Azol-Antimykotika, einige Proteinkinase-Inhibitoren).

In den meisten Leitlinien zu Erkrankungen, bei denen hoch dosierte Glucocorticoide eingesetzt werden, findet sich keine Empfehlung zu einer möglichen Begleitmedikation. Lediglich die European League against Rheumatism (EULAR) empfiehlt, beim Einsatz von mittel bis hoch dosierten Glucocorticoiden eine Ulkusprävention zu erwägen – insbesondere bei Kombination mit NSAR oder hohem Alter.

Die Autoren verschiedener Übersichtsarbeiten zu diesem Thema sprechen sich gegen den Einsatz eines PPI bei alleiniger Glucocorticoid-Therapie aus. Nur wenn zusätzliche Risikofaktoren für gastrointestinale Ereignisse vorhanden sind, sollten Protonenpumpeninhibitoren eingesetzt werden.

Aufgrund der beschriebenen Datenlage könnte vom Verordner argumentiert werden, dass das geringe Risiko einer PPI-Kurzzeittherapie den prophylaktischen Einsatz bei hoch dosierter Steroid-Therapie rechtfertigt. In diesem Fall sollte unbedingt darauf geachtet werden, Omeprazol zeitgleich mit Prednisolon wieder abzusetzen.

Das Risiko für gastrointestinale Blutungen und Magen-Darm-Ulzera ist unter alleiniger Glucocorticoid-Therapie wahrscheinlich erhöht. Es handelt sich jedoch um seltene Ereignisse. Insbesondere im ambulanten Bereich ist in der Regel kein prophylaktischer Einsatz von PPI angezeigt. Nur wenn zusätzliche Risikofaktoren für gastrointestinale Ereignisse vorliegen, wie NSAR-Einnahme oder ein Ulkus in der Patientenvorgeschichte, kann eine prophylaktische PPI-Gabe gerechtfertigt sein.