US-Zulassung für Luspatercept

Thalassämien sind genetisch bedingte Störungen der Hämoglobin-Bildung, bei denen es zum Mangel bestimmter Proteinketten des Hämoglobin-Moleküls kommt. Je nachdem, welche Ketten vermindert gebildet werden, unterteilt man in α- und β-Thalassämien. Bei Letzteren zeichnet eine Mutation im β-Globin-Gen (HBB) verantwortlich, das auf dem kurzen Arm von Chromosom 11 lokalisiert ist. Bisher sind mehr als 260 unterschiedliche Genmutationen bekannt, die eine β-Thalassämie verursachen können.

Je nach Ausprägung unterscheidet man zwischen drei Formen. Die Thalassaemia minor verursacht in der Regel keine klinischen Symptome und muss, außer in der Schwangerschaft, nicht therapiert werden. Die Thalassaemia intermedia umfasst ein weites klinisches Spektrum symptomatischer, aber nicht regelmäßig transfusionsbedürftiger Thalassämien. Bei der Thalassaemia major handelt es sich infolge der schweren Anämie um eine lebensbedrohliche Erkrankung, bei der nur jene Patienten Überlebenschancen haben, die lebenslang regelmäßig Bluttransfusionen erhalten.

Als einzige heilende Therapie gilt derzeit eine allogene Knochenmarktransplantation, also die Transplantation von Zellen eines gesunden Spenders. Diese kommt jedoch für die meisten Patienten nicht infrage, weil sie vergleichsweise risikoreich ist und geeignete Spenderstammzellen äußerst schwer zu finden sind. Patienten mit Thalassaemia major sind demzufolge lebenslang auf Transfusionen mit gesunden roten Spender-Blutzellen angewiesen, die oft im Abstand von zwei bis vier Wochen appliziert werden. Die Transfusionen sind allerdings mit einer Eisenüberlandung und sekundären Organschäden verbunden. Insofern werden dringend Therapiealternativen benötigt, die die Transfusionslast und die mit den Transfusionen assoziierte Morbidität senken.

Mit Luspatercept (Reblozyl®) steht nun in den USA eine solche Alternative zur Verfügung. Es handelt sich um einen sogenannten Erythrozyten-Reife-Aktivator. Luspatercept ist ein Ligand für mehrere Zytokine der TGFβ-Familie, nämlich GDF-8, GDF-11 und Activin A. Diese Zytokine hemmen über den SMAD2/3-Signalweg die späte Phase der Erythropoese und damit die Ausreifung der roten Blutkörperchen. Luspatercept wirkt sozusagen als Liganden-Falle und fördert die Erythropoese.

Die US-Zulassung basiert auf der Phase-III-Studie BELIEVE an der 336 Patienten mit transfusionsbedürftiger β-Thalassämie teilnahmen. Die Probanden erhielten alle drei Wochen eine subkutane Injektion mit Luspatercept oder Placebo. Primärer Endpunkt war das erythroide Ansprechen, definiert als eine mindestens 33-prozentige Verringerung der Erythrozytenkonzentrat (EK)-Transfusionslast (entspricht einer Reduktion von ≥ 2 EK-Einheiten) während der Wochen 13 bis 24 im Vergleich zum 12-Wochen-Ausgangswert vor der Randomisierung. Den primären Endpunkt erreichten im Verlauf der Studie in der Luspatercept-Gruppe 21,4 Prozent gegenüber 4,5 Prozent in der Placebogruppe. Das Ergebnis war hoch signifikant.

Zu den häufigen Nebenwirkungen gehören laut US-Gesundheitsbehörde FDA Kopfschmerzen, Knochen- und Gelenkschmerzen, Müdigkeit, Husten, Bauchschmerzen, Durchfall und Schwindel.

Die Hersteller Celgene and Acceleron Pharma haben zudem für Luspatercept bei der FDA einen Zulassungsantrag für die Behandlung des myelodysplastischen Syndroms eingereicht. Auch bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) sind Anträge auf Zulassung gestellt.