Tumore aushungern

Was für eine perfide und dennoch geniale Strategie: Tumore sind nicht nur kompromisslos auf Zellteilung programmiert, sie sind auch außergewöhnlich »hungrig«. Zellteilung ist nun einmal mit einem gewaltigen Ressourcenverbrauch gekoppelt. Geht soliden Tumoren ab einer bestimmten Größe allmählich die Luft aus, reagieren sie alle mit der Produktion bestimmter Lockstoffe, um sich an das Sauerstoff-spendende Blutsystem des Patienten anzuschließen.

Tumore produzieren als Lockstoff den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF). Das ist der Ligand der VEGF-Rezeptoren die sich auf der Oberfläche von Endothelzellen befinden. Bindet VEGF an seinen Rezeptor, wird ein komplizierter Mechanismus gestartet, der das Ausknospen eines Blut­gefäßes initiiert. Die resul­tierenden Gefäßabzweigungen wachsen gezielt in Richtung Tumor entlang eines VEGF-Gradienten, der am Ort seiner Entstehung natürlich die höchste Konzentration aufweist. Diesen wichtigen Versorgungsweg unterbricht Bevacizumab.

Dass das innovativ ist, leuchtet ein. Allerdings lohnt es sich, noch ein wenig genauer hinzuschauen. Denn anders als die Antikörper Infliximab und Trastuzumab ist Bevacizumab nicht gegen einen Rezeptor, sondern gegen den Liganden für den Rezeptor gerichtet. Auch das war damals innovativ – und zwingend. Denn hätte man den Antikörper gegen den Rezeptor entwickelt, hätte man eine harmlose, aber durchaus wichtige gesunde Endothelzelle markiert und sie damit dem Tode geweiht. Zwar wäre auch dann die Signalstrecke unterbrochen worden, die zur Ausknospung des Blutge­fäßes geführt hätte. Jedoch wäre gleichzeitig auch die Endothelzelle vernichtet worden. IgG1-Antikörper, die damals ausnahmslos entwickelt wurden, induzieren bekanntlich mit der ADCC-Reaktion (Antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität) ein sehr effektives Tötungsprogramm für die Zellen, an die sie fixiert sind. Um dies zu vermeiden, entwickelte man den Antikörper nicht gegen den Rezeptor, sondern gegen den Liganden als Anti-VEGF-Antikörper.

Das Konzept überzeugte und war auch in klinischen Studien erfolgreich. So wurde Bevacizumab in Kombination mit einer Irinotecan-basierten Chemotherapie zunächst zur Behandlung des meta­stasierten Kolon- oder Rektumkarzinoms zugelassen. Zulassungen für das meta­stasierte Mammakarzinom, das fort­geschrittene nicht kleinzellige Bronchialkarzinom, das metastasierte Nierenzellkarzinom und das fortgeschrittene epitheliale Ovarialkarzinom folgten zeitnah.

Allerdings war und ist der Einsatz von Bevacizumab nicht unumstritten, sodass die US-Zulassungsbehörde FDA Teilindikationen wieder zurücknahm. In klinischen Studien zeigte sich zudem, dass das Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse wie Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, Angina Pectoris und Herzinfarkt durch eine Therapie mit Bevacizumab messbar erhöht wird.

Das änderte jedoch letztlich nichts an dem bis heute anhaltenden Erfolg einer Antiangiogenese-Therapie mit Avastin in Deutschland. Laut Arzneimittelverordnungsreport schlägt der Antikörper bei der Gesetzlichen Krankenversicherung auch 13 Jahre nach seiner Einführung immer noch mit knapp 500 Millionen Euro zubuche.