Therapie schon vor den ersten Symptomen starten |
 |  | Kerstin A. Gräfe |
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11.07.2019 17:00 Uhr |
Die Spinale Muskelatrophie ist eine seltene Erbkrankheit. Bei der US-amerikanischen Familie Farrell sind beide Kinder, Braeden und Kernen, erkrankt. / Foto: Biogen
Die Spinale Muskelatrophie (SMA) ist die häufigste genetisch bedingte Todesursache bei Säuglingen und Kleinkindern. Sie ist gekennzeichnet durch den Untergang von Motoneuronen – den Nervenzellen, die die Muskeln steuern – im Rückenmark. Ihr Rückgang führt zu einer schweren, fortschreitenden Muskelschwäche sowie zu Muskelschwund. Bei der schwersten SMA-Form kommt es zu Lähmungen und Ausfällen der Muskelgruppen, die an grundlegenden Lebensfunktionen wie dem Atmen oder Schlucken beteiligt sind. Ohne Therapie können betroffene Säuglinge oftmals nie selbstständig den Kopf heben, sitzen oder gehen und sterben häufig noch vor Ende ihres zweiten Lebensjahrs an einem Versagen der Atemmuskulatur.
Bei SMA-Patienten wird aufgrund eines genetischen Defekts nicht genug SMN-Protein (Survival of Motor Neuron) gebildet, das für das Überleben der Motoneuronen essenziell ist. Ursache ist eine Mutation im SMN1-Gen. Das Ersatzgen SMN2 springt zwar ein, aber von dem mithilfe des SMN2-Gens produzierten SMN-Protein sind nur etwa 10 Prozent voll funktionsfähig. Da bei SMA-Patienten das Protein aufgrund des defekten SMN1-Gens ausschließlich von SMN2 kodiert wird, reicht diese geringe Menge nicht, um die motorischen Nervenzellen im ZNS am Leben zu halten.
An dieser Stelle setzt das Antisensenukleotid Nusinersen (Spinraza®) an. Der Wirkstoff verändert, wie die prä-mRNA von SMN2 gespleißt wird, was letztlich dazu führt, dass vollständiges und funktionsfähiges SMN-Protein in größeren Mengen gebildet werden kann. Wie wichtig ein frühzeitiger Einsatz ist, verdeutlicht eine Zwischenauswertung der Phase-II-Studie NURTURE, die Professor Dr. Andreas Hahn vom Universitätsklinikum Gießen auf einer Pressekonferenz von Biogen in Frankfurt am Main vorstellte.
Die Isoformen SMN1 und SMN2 unterscheiden sich lediglich in einer Aminosäure an der Stelle 840. Ein voll funktionsfähiges SMN1-Gen enthält an dieser Stelle Cytosin, das SMN2-Gen dagegen Thymin. Diese Veränderung führt dazu, dass in etwa 90 Prozent der SMN2-Transkripte das Exon 7 herausgeschnitten wird. Das daraus entstehende Protein ist verkürzt, funktionsunfähig und wird schnell abgebaut. Das Antisense-Oligonukleotid greift in den Ableseprozess am SMN2-Gen ein. Es beeinflusst den Spleißvorgang (Herausschneiden der unwichtigen Teile aus der unreifen RNA und Einfügen der wichtigen Teile in die reife RNA) dahingehend, dass das Exon 7 erhalten bleibt. / Foto: Stephan Spitzer
In die Studie waren 25 Neugeborene mit genetisch gesicherter SMA eingeschlossen, die bereits in den ersten sechs Lebenswochen und vor dem Auftreten erster Krankheitszeichen therapiert wurden. Die Patienten wurden bis zu einem Alter von 45,1 Monaten beobachtet; das Durchschnittsalter lag bei 34,8 Monaten. »Die Ergebnissse sind beeindruckend«, so der Neuropädiater. 100 Prozent der behandelten Patienten überlebten und keines der Kinder benötigte eine permanente Beatmung. Alle konnten ohne Unterstützung sitzen. Rund 92 Prozent konnten mit und 88 Prozent sogar ohne Hilfe laufen. »Und dies zu einem Zeitpunkt, zu dem auch gesunde Kinder meist Laufen lernen«, so Hahn.
»Die Zwischenauswertung der NURTURE-Studie zeigt, dass eine Behandlung von SMA-Patienten mit Nusinersen vor dem Auftreten erster Symptome ein altersgerechtes Erreichen von motorischen Meilensteinen wie Sitzen und Laufen ermöglicht«, resümierte der Referent. Er erinnerte daran, dass bei einem normalen Krankheitsverlauf SMA-Patienten mit einer besonders schweren Ausprägung der infantilen Form bereits vor Erreichen des dritten Lebensjahres versterben oder eine permanente Beatmung benötigen. Hahn verwies darauf, dass zudem 15 Studienteilnehmen lediglich zwei SMN2-Kopien besitzen, was aller Voraussicht nach eine besonders schwerwiegende Ausprägung der Muskelerkrankung zur Folge gehabt hätte. Zum Hintergrund: Jeder Mensch besitzt eine unterschiedliche Kopienzahl des SMN2-Gens; sie kann zwischen 0 und 8 variieren. Je weniger Kopien ein Mensch hat, desto schwerer ausgeprägt ist in der Regel die Erkrankung.
Hahn plädierte vor dem Hintergrund der NURTURE-Studie eindringlich dafür, den Test auf SMA routinemäßig in das Neugeborenenscreening aufzunehmen. Einen entsprechenden Antrag der Patientenvertreter hatte der Gemeinsame Bundesausschuss Ende 2018 angenommen und das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen mit der Auswertung der Daten beauftragt.
