Digital vernetzte Arzneiformen

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Telepharmazie mit Mehrwert

Die moderne Telepharmazie wird in der öffentlichen Apotheke einzelne Prozesse der Patientenbetreuung gravierend verändern. Ein Segment, das trotz entscheidender technischer Fortentwicklungen in deutschen Apotheken noch zu wenig beachtet wird, sind digital vernetzte Arzneiformen, im Englischen Connected Drug Delivery Devices (CDDD) genannt. Dies sind drahtlos mit der Apotheke verbundene, elektronisch gesteuerte Verabreichungs- und Anwendungssysteme, die den ambulanten Patienten bei der Arzneimittelapplikation kontinuierlich unterstützen und monitorieren. Digital vernetzte Arzneiformen überwachen nicht nur die Adhärenz, sondern auch die korrekte Anwendungstechnik bei verschiedenen Darreichungsformen.

Digital vernetzte Arzneiformen stellen immer eine Kombination aus Arzneistoffformulierung/Packmittel und digitalem Modul dar. Die beiden Komponenten können fest zu einer Einheit verbunden sein oder als zwei miteinander koppelbare Module vorliegen. Im zweiten Fall kann die marktübliche Arzneiform auch allein, also ohne digitale Komponente und damit ohne die softwarebasierten Vorteile eingesetzt werden. Dies kann etwa bei entleerter Batterie oder nass und unbrauchbar gewordenem elektronischem Modul sehr hilfreich sein.

Drei Beispiele aus der Erprobungsphase in der Apotheke des Autors (St. Ulrich-Apotheke, Peißenberg) sollen die breite Einsatzpalette der digital vernetzten Arzneiformen verdeutlichen:

• Einer 83-jährigen alleinlebenden Patientin bringt das Apothekenteam im wöchentlichen Rhythmus den von der Apotheke mit festen Peroralia bestückten, programmierten und gewarteten Dispenser. Der digital vernetzte Dispenser erinnert nicht nur die Patientin optisch und akustisch an die pünktliche Einnahme, sondern meldet auch dem Apotheken-PC per Mobilfunk umgehend eine nicht erfolgte Einnahme. Dies bietet die Möglichkeit einer zeitnahen Intervention.
• Einer jungen Mutter bereitet ein Apotheker den verordneten Amoxicillin-Clavulansäure-Trockensaft zu. Nach Rücksprache mit ihr heftet er an die Saftflasche ein von der Apotheke modifiziertes elektronisches Modul, das mit verschiedenen Sensoren ausgerüstet ist und eine moderne drahtlose Datenübertragung zur Apotheke ermöglicht. Mithilfe dieses leihweise überlassenen Geräts erhält die Apotheke Daten über die Aufbewahrungstemperatur, das Umschütteln und die Entnahmefrequenz der Antibiotikum-Suspension. Die Kundenberatung umfasst dabei auch das Ausfüllen eines Formulars mit haftungs- und datenschutzrechtlichen Aspekten.
• Eine ältere alleinstehende Frau mit Diabetes mellitus musste wegen Entgleisungen ihrer Blutzuckerwerte wiederholt stationär behandelt werden. Der Entlassbericht empfiehlt eine möglichst kontinuierliche Überwachung ihres Injektionsschemas. Das Apothekenteam unterweist die Seniorin und ihre im gleichen Haus wohnende Tochter im Gebrauch eines digitalen Pens (Pendiq® 2), der die verabreichten Dosen und Injektionszeiten per Bluetooth® an das Smartphone der Tochter meldet. Sie sendet wöchentlich die Spritzprotokolle zusammen mit den gemessenen Blutglucose-Werten zur Kontrolle an die Apotheke.

Das Spektrum an therapeutischen Systemen mit digitalen Komponenten oder Merkmalen hat sich in den letzten Jahren stark erweitert (1). Die Grafik 1 zeigt einen schematischen Überblick über die Gerätepalette (2). Bei den im Artikel besprochenen Devices handelt es sich um Vertreter der untersten Geräteklasse im Schema. Bei einigen Produkten ist eine Einbindung der Präsenzapotheke mit Vorteilen für den Patienten verbunden (3).

Noch deutlich schneller expandiert der Bereich der patientengenutzten elektronischen Diagnostika, der für Apotheken ebenfalls ein weites Betätigungsfeld bietet.

Die Europäische Kommission subsummiert die vernetzten Arzneiformen unter dem Begriff »digitale Hilfsmittel für eine aufgeklärte Mitwirkung der Bürger und eine patientenorientierte Pflege«. Sie billigt ihnen eine entscheidende Rolle bei der Verbesserung der Gesundheits- und Pflegedienste zu (4). Alle in Deutschland vertriebenen digital vernetzten Arzneiformen sind als Medizinprodukte, zum Beispiel Klasse 2a, zertifiziert.

Digital vernetzte Arzneiformen werden häufig von angelsächsischen und skandinavischen Firmen entwickelt und propagiert. In den wenigen deutschsprachigen Publikationen werden sie mit verschiedenen, manchmal unpräzisen Termini belegt, zum Beispiel eDevices, smart Devices oder Telemonitoringsysteme. Die wörtliche Übersetzung der international gebräuchlichen Bezeichnung »Digital Connected Drug Delivery Devices« erscheint präziser. Daher soll hier der Terminus »digital vernetzte Arzneiformen« (DVAF) benutzt werden.

Verschiedene DVAF wurden ursprünglich für den Einsatz in kontrollierten klinischen Studien konzipiert. Aufgrund positiver Erfahrungen, zunehmend einfacherer Bedienung und sinkender Gerätepreise finden sie sukzessive Eingang in den ambulanten Patientenalltag. Als beteiligte Heilberufler wurden zunächst Ärzte eingesetzt.

Zur Betreuung von Patienten im Medikationsmanagement mit DVAF außerhalb von Studien und außerhalb des Krankenhauses sind auch Offizinapotheker prädestiniert. Dabei ist eine Kooperation zwischen Ärzten und Apothekern angesichts der vorliegenden digitalen Befunde problemlos und effektiv realisierbar (5–7).

Digital vernetzte Arzneiformen können sehr unterschiedlich aufgebaut sein. Übereinstimmend weisen sie folgende Hard- und Softwarekomponenten auf: Im Device eingebaute batteriebetriebene Minisensoren (MEMS-Sensoren), wie sie auch in Smartphones oder Kfz-Kontrollmodulen enthalten sind, registrieren physikalische Parameter. Dies können etwa geradlinige Beschleunigung oder Drehbewegung sowie thermische, magnetische, optische, akustische oder mechanische Signale sein.

Die Sensorsignale werden drahtlos auf eine App im Smartphone des Patienten oder auf ein Speicher- und Sendemodul, ein sogenanntes Gateway, in der Patientenwohnung übertragen. Bei manchen Systemen kann dieses »therapeutische Tagebuch« durch weitere manuelle oder digitale Eingaben des Patienten ergänzt werden. Die Synchronisation von DVAF und Smartphone oder Sendemodul erfolgt systemabhängig entweder sofort bei Anwendung des Arzneimittels oder verzögert, etwa nach Rückkehr des Patienten in seine Wohnung.

Smartphone oder Sendemodul übermitteln die verschlüsselten Daten auf ein Speichersystem, etwa eine Cloud-basierte Plattform des DVAF-Herstellers. Nur nach ausdrücklicher Freigabe durch den Patienten erhalten bestimmte Personenkreise ein Zugriffsrecht auf diesen Speicher. Die Daten werden ihnen als PDF-Bericht oder über ein Web-basiertes Dashboard zur Verfügung gestellt. Je nach Systemkonfiguration werden Meldungen kontinuierlich oder nur bei Eintreten kritischer Ereignisse oder Überschreiten definierter Grenzwerte übertragen. Natürlich kann der Patient auch Texte und Grafiken vollständig oder teilweise ausdrucken und als Hardcopy weiterreichen.

Bei der drahtlosen Vernetzung der modernen Arzneiformen werden verschiedene Übertragungstechnologien eingesetzt (Tabelle 1). So etwa häufig Bluetooth® LE, aber auch IrDA (Infrared Data Association) und NFC (Near Field Communication) für die Datenübermittlung vom Sensor zum Smartphone/Sendemodul. Zu beachten sind die relativ kurzen Reichweiten von IrDA und NFC. Zur automatischen Weiterleitung vom Smartphone/Sendemodul zur Cloud-basierten Plattform wird ausschließlich Mobilfunk (IP-Netz) genutzt. Ist in der genutzten Version keine Übertragung des Therapietagebuchs vom Smartphone vorgesehen, kann der Patient natürlich einen entsprechenden Screenshot an die kontrollierende Stelle senden.

Zwei neue, auf 4G basierende Mobilfunkstandards ermöglichen künftig eine direkte Verbindung der DVAF mit der finalen Plattform. Das als Gateway genutzte Smartphone oder Sendemodul kann also wegfallen. Diese modernen Übertragungstechnologien sind das LTE-M (Long Term Evolution for Machines) und NB-IoT (Narrow Band for the Internet of Things). Beide wurden für die mobile Konnektivität entwickelt und unterstützen das »Internet der Dinge« (Internet of Things, IoT).

Erklärte Ziele des Einsatzes von DVAF in der telepharmazeutischen Betreuung ambulanter Patienten sind die Verbesserung

• der Adhärenz des Patienten,
• der Anwendungstechnik des Patienten und
• der Kommunikation zwischen Patient und Apotheke.

Der Face-to-face-Kontakt der Apotheke mit dem Patienten und/oder seinem Betreuer soll durch die Technik keinesfalls reduziert oder gar ersetzt werden. Vielmehr wird der persönliche Fakten- und Erfahrungsaustausch mithilfe der zusätzlich gewonnenen Daten individualisiert und damit qualitativ verbessert. Im Idealfall steigt die Effektivität der Pharmakotherapie, während die Kosten sinken.

Die verbesserte Kommunikation nützt selbstverständlich auch allen in das Netz eingebundenen Personen, etwa dem Haus-, Fach- und Klinikarzt, weiteren Therapeuten oder den betreuenden Angehörigen. Die modernen Arzneiformen sind somit auch ein Schritt in Richtung eines vernetzten Gesundheitsportals und der elektronischen Patientenakte (8).

Aus eigener Erfahrung ist bekannt, dass viele Patienten sich um den Datenschutz sorgen. Umso wichtiger ist es, dass Anforderungen an Datensicherheit und -hoheit unbedingt erfüllt werden. Der Patient muss zu jeder Zeit die völlige Souveränität über seine Daten haben. Der Personenkreis mit einer Datenzugangsberechtigung ist klar und eng zu definieren. Daneben muss bei der Festlegung der Schnittstelle der Umgang der beteiligten Firmen mit den Daten berücksichtigt werden. Die Daten sind ohne Personenbezug, also pseudonymisiert zu übertragen.

Eventuell müssen auch haftungsrechtliche Aspekte bei Versagen der Technik oder des Datenschutzes geklärt werden. Offensichtlich sind die Risiken telemedizinischer Behandlungen noch nicht abschließend geklärt (8).

Eine weitere Herausforderung waren für die am Testlauf beteiligten Patienten und wiederholt auch für die betreuenden Mitarbeiter der St. Ulrichs-Apotheke technische Probleme bei der Handhabung der Sende- und Empfangsmodule, insbesondere auch bei deren Konfigurieren. Diese (vorübergehenden) Schwierigkeiten zeigten, wie notwendig eine kontinuierlich persönlich ansprechbare Institution für den Patienten ist. Telefonische Beratungen erwiesen sich oft als unzureichend.

Künftige DVAF-Entwicklungen mit modernen 4G-Übertragungstechnologien vom Sensor direkt zum Apotheken-PC dürften hier gewisse Vereinfachungen bringen, vor allem für Patienten mit geringer Affinität zu elektronischen Geräten. Andererseits sind gerade ältere Patienten oft sehr zufrieden mit den digital vernetzten Arzneiformen, wenn sie anfängliche technische Schwierigkeiten erst einmal überwunden haben.

Einzelfallbeschreibungen und teilweise kontrollierte Studien belegen deutlich eine bessere Adhärenz mit den DVAF im Vergleich zu entsprechenden Standardarzneiformen. Dies gilt für parenterale (9–13), perorale (14–18), inhalative (9, 16, 19, 20) und konjunktivale (21) Darreichungsformen. Die Adhärenzraten lagen in verschiedenen Untersuchungen im Mittel über 90 Prozent während einer mehr als einjährigen Kontrollzeit (9, 11). Dieser Prozentsatz ist mit herkömmlichen Optimierungsmethoden nicht dauerhaft erreichbar. Ferner ist das automatische Adhärenz-Monitoring natürlich objektiver und exakter als etwa die Auswertung von Tagebucheinträgen oder Arzneimittelrestmengen.

Eine direkte Korrelation zwischen Adhärenzrate und therapeutischem Effekt wurde bei Corticosteroiden (inhalativ), Interferon beta (zur MS-Therapie) und Somatropin nachgewiesen. Asthma-bedingte Hospitalisierungen und notfallmäßiger Einsatz von kurz wirksamen Beta-2-Sympathomimetika waren bei Nutzung von »smart Inhalern« gegenüber Standard-Inhalatoren signifikant verringert. Durch Einbinden lokaler GPS-gestützter Umweltdaten in das System der DVAF konnten akute Schadstoff- und Pollenbelastungen berücksichtigt werden, was das Therapieergebnis weiter verbesserte.

Rüstet man zusätzlich zum täglich eingesetzten Inhalationsdevice auch den Notfall-Inhalator, zum Beispiel ein Salbutamol-Dosieraerosol, als digital vernetzte Arzneiform aus, erhält man weitere wichtige Daten für ein objektives Patienten-Monitoring (9, 22, 23).

Ein weiterer ganz entscheidender Nutzen der DVAF besteht in der kontinuierlichen Kontrolle des korrekten Umgangs mit den Geräten. So werden beispielsweise die Aufbewahrungstemperatur, das regelmäßige Schütteln und die Betätigung von Tasten am Inhalator in richtiger Reihenfolge zu anderen Handhabungsschritten an die betreuende Apotheke übertragen.

Künftig lassen sich auch komplex zu bestimmende Parameter wie die korrekte Einatemstromstärke beim Inhalieren, das Quetschen des Augentropffläschchens im richtigen Ausmaß oder sein sachgerechtes Positionieren am Auge verfolgen. Dies erfolgt unter anderem durch eine digitale Analyse von akustischen und mechanischen Signalen sowie von Sechs-Achsen-Bewegungen (Gyroskop-Signalen) (26–29).

In einigen der genannten Adhärenzstudien wurde nicht allein die zeitgerechte Anwendung der richtigen Arzneimitteldosis gewertet, sondern zusätzlich die korrekte oder falsche Anwendungstechnik berücksichtigt. Erwartungsgemäß ergaben sich hier große Differenzen. So betrug bei konventioneller Messung an 184 COPD-Patienten die Adhärenzquote 59 Prozent, bei differenzierter Untersuchung mittels vernetzter Inhalatoren aber nur 23 Prozent. Nur 7 Prozent hatten eine differenzierte Adhärenzquote von über 80 Prozent (20).

Die genannten klinischen Befunde zeigen die derzeit wesentlichen Einsatzgebiete der digital vernetzten Arzneiformen in Projekten und in der ambulanten Alltagsbetreuung:

• parenterale Therapie von Diabetes (10, 13, 24, 25, 30–32), hypophysären Wachstumsstörungen und Multipler Sklerose (9, 11, 12),
• perorale Therapie von chronischen Erkrankungen (14–18) und
• inhalative Therapie von obstruktiven Atemwegserkrankungen (8, 9, 19, 20, 22, 23, 33).

Die Tabellen 2 und 3 zeigen die wichtigsten der in Deutschland für den ambulanten Patientenalltag aktuell verfügbaren Systeme. Exemplarisch werden Charakteristika einer parenteralen und einer inhalativen DVAF hier vorgestellt.

Daneben ist der Esysta® Pen in einer zweiten Version verfügbar, die das Smartphone des Patienten als Gateway zwischen Pen und Cloud nutzt. Die verarbeiteten Daten sind in beiden Systemvarianten identisch (10).

Das Präparat Enerzair® Breezhaler® plus Sensormodul basiert auf dem marktüblichen Pulverinhalator Breezhaler® und einem auf den Inhalator aufsteckbaren Modul mit einem mechanischen und einem akustischen Sensor. Damit lassen sich die Tastenbetätigung für die Kapselperforation und die Drehgeräusche der Kapsel sowie deren richtige Reihenfolge erfassen. Die Signale der Sensoren werden mittels Bluetooth®-Verbindung zum Smartphone des Patienten übertragen.

Ein günstiger Nebeneffekt der Smartphone-gestützten Positionsbestimmung des Inhalators besteht darin, dass ein verlegtes Gerät rasch geortet werden kann. Auch ein vom Sensor abgegebener »Lokalisierungston« erleichtert sein Wiederfinden (33).

Falls der Patient nicht widerspricht, werden die von der App gesammelten Daten anonymisiert einem Cloud-basierten Speicher zugeleitet. Der entsprechende Server der Vertriebsfirma des Sensormoduls (Propeller Health) wird innerhalb der EU gehostet. An die fällige Inhalation zum eingegebenen Zeitpunkt erinnert das Sensormodul durch eine Tonfolge. Monatlich übermittelt die App per E-Mail dem Patienten seinen Asthmabericht mit den App-Daten, den er an seinen Arzt, seine Apotheke oder eine Vertrauensperson weiterleiten kann.

In naher Zukunft ist eine stärkere Verbreitung derartiger Devices abzusehen, vor allem in der Therapie von Diabetes, Asthma, COPD und Mukoviszidose. Auch für weitere chronische Beschwerden wie kardiovaskuläre, ophthalmologische oder dermatologische Erkrankungen liegen entsprechende Konzepte mehrerer Firmen vor. Vor allem alleinlebende oder kognitiv eingeschränkte Personen können davon deutlich profitieren.

Ebenso werden Patienten, die bestimmte Arzneimittel nur vorübergehend, aber streng nach festem Zeitplan applizieren müssen, damit effektiv unterstützt. Dies gilt etwa bei Behandlungszyklen mit peroralen Onkologika.

Zudem stehen ein mit individuellen Blisterbeuteln befüllbarer, vernetzter Dispenser und ein Pen für mehrere Insuline eines Herstellers kurz vor der Markteinführung in Deutschland.

Grundsätzliche technologische Weiterentwicklungen werden den therapeutischen Wirkungsgrad der digital vernetzten Arzneiformen weiter steigern. Denkbar ist etwa deren Ergänzung mit weiteren digitalen Modulen, die kontinuierlich diagnostische Parameter des Patienten erfassen und dem Arzneistoffsteuersystem oder dem Arzt/Apotheker melden.

Der Patient erhält die digitalen Erinnerungssignale zur Anwendung dann nicht nur entsprechend seinem festen Medikationsplan, sondern auch bei akuten Veränderungen des Krankheitsbilds. Die gemessenen und übertragenen Diagnoseparameter können beispielsweise Körpertemperatur, motorische und spirometrische Befunde oder kardiovaskuläre Daten sein, wie sie prinzipiell heute schon Smartwatches und Fitnesstracker liefern. Für die Bluthochdrucktherapie belegen klinische Studien eine signifikant bessere Einstellung bei Einsatz derartiger apothekenverbundener Systeme (6, 7, 34).

Ein hochinteressantes Aufgabengebiet für Gesundheitsberufe eröffnet sich. Hierbei sind eine kontinuierliche Wartung und Aktualisierung der digital vernetzten Arzneiformen in Rücksprache mit dem Arzt und in persönlichem Kontakt mit dem Patienten erforderlich. Präsenzapotheken sind hierfür prädestiniert und sollten ihre Bereitschaft zur Mitwirkung deutlich artikulieren. Und zwar gegenüber pharmazeutischen Unternehmern, Krankenkassen, der Ärzteschaft und den Patienten. Die Wartung digital vernetzter Arzneiformen und die Anleitung des Patienten zu deren Gebrauch sind originäre pharmazeutische Dienstleistungen.