So wirkt Molnupiravir

Anfang 2021 veröffentlichten Forscherinnen und Forscher am Göttinger Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie und der Universität Würzburg ihre Ergebnisse zur Untersuchung des molekularen Wirkmechanismus von Remdesivir (»Nature Communications«, DOI: 10.1038/s41467-020-20542-0). Jetzt legten die beiden Forschergruppen nach und entschlüsselten auch den Wirkmechanismus von Molnupiravir, der sich signifikant von jenem von Remdesivir unterscheidet (»Nature Structural & Molecular Biology«, DOI: 10.1038/s41594-021-00651-0).

Coronaviren nutzen für die Replikation und Transkription ihres RNA-Genoms eine RNA-abhängige RNA-Polymerase (RdRp), die aus drei nicht strukturbildenden Proteinen besteht: die katalytische Untereinheit nsp12 und zwei akzessorische Proteine nsp8 und nsp7. Remdesivir (Veklury®) ist ein Prodrug mit Phosphoramidatstruktur und wird nach intravenöser Gabe in die aktive Form Remdesivir-Trisphosphat (RTP) umgewandelt. Die RdRp nutzt RTP als Substrat und baut es als Remdesivir-Monophosphat (RMP) in den wachsenden RNA-Strang ein.

Nach dem Einbau von RMP kann die Polymerase RdRp noch drei weitere Nukleotideinheiten in den RNA-Strang einbauen, bevor das RNA-Kettenwachstum bedingt durch eine Translokationsbarriere stoppt. Diese hemmende Barriere für den Einbau von weiteren RNA-Bausteinen wird verursacht durch die Cyanogruppe im Zuckerteil von Remdesivir.

Molnupiravir ist ein Esterprodrug, das nach oraler Applikation in die aktive Form N-Hydroxycytidintriphosphat (NHC-TP = Molnupiravir-Triphosphat, MTP) übergeführt wird. Die Coronapolymerase nutzt NHC-TP als Substrat für den Aufbau der viralen RNA anstelle von Cytidin- und Uridintriphosphat. Nach dem Einschleusen von Molnupiravir in das virale Erbgut wird dieses kopiert, wobei fehlerhafte (mutierte) RNA-Kopien entstehen, wodurch die Virenvermehrung gehemmt wird. Der zweistufige Mutagenese-Mechanismus beruht im zweiten (Kopier-) Schritt darauf, dass Molnupiravir den Einbau von Adenin und Guanin erzwingt, mit denen es in unterschiedlichen tautomeren Formen sehr stabile Komplexe bildet.

Der Wirkmechanismus von Molnupiravir erklärt dessen breite Wirksamkeit als Virustatikum und ist vergleichbar mit dem Wirkmechanismus von Favipiravir. Ob er gänzlich unbedenklich ist und zu klinisch relevanten Fortschritten in der Therapie von Covid-19 führt, wird sich zeigen müssen.