Siponimod verzögert Progression

Viele Patienten mit schubförmig remittierender MS entwickeln im Lauf ihrer Erkrankung eine sekundär progrediente Form. Treten anfangs noch Schübe auf, fehlen diese bei fortscheitender Erkrankung meist. Jedoch ist die Abgrenzung der MS-Formen schwierig. Aufgrund des schleichenden Übergangs wird die Diagnose der sekundären Progredienz meist rückwirkend gestellt. »Die SPMS ist eine klinische Diagnose«, betonte Professor Dr. Luisa Klotz von der Klinik für Neurologie, Universität Münster, bei der Einführungspressekonferenz von Siponimod (Mayzent® Filmtabletten, Novartis Pharma) in München. Hauptkriterium sei eine klare schubunabhängige Progression. Typisch sei eine schleichende Zunahme klinischer Symptome und neurologischer Störungen über mindestens sechs Monate.

Derzeit sind die Therapieoptionen bei sekundärer Progredienz sehr begrenzt. Nach dem aktuellen Stufenschema stehen für Patienten mit SPMS und aufgesetzten Schüben nur β-Interferone oder Mitoxantron, bei Patienten ohne Schübe sogar nur Mitoxantron zur Verfügung. Mit Siponimod gibt es nun erstmals ein peroral bioverfügbares Medikament, das für erwachsene SPMS-Patienten mit Krankheitsaktivität, nachgewiesen durch Schübe oder Bildgebung der entzündlichen Aktivität, zugelassen ist.

Die Neurologin plädierte eindringlich für eine frühe Diagnose und optimierte Therapie in jeder Phase der MS. Ärzte sollten Patienten mit schubförmiger MS daher sorgfältig überwachen, um die Transitionsphase zu erkennen und Siponimod möglichst früh einsetzen zu können. Denn in der zulassungsrelevanten EXPAND-Studie hätten Patienten, bei denen zu Studienbeginn eine entzündliche Aktivität nachweisbar war, die also noch Schübe hatten, verstärkt von dem neuen Arzneistoff profitiert, berichtete Klotz. »Der Effekt war in dieser Subgruppe deutlich besser als in der Gesamtpopulation der Patienten«.

In der Studie wurde Siponimod gegen Placebo bei rund 1650 MS-Patienten mit deutlicher klinischer Progression geprüft. Mehr als die Hälfte hatte eine schwere Erkrankung, gemessen an der Expanded Disability Status Scale (EDSS-Score zwischen 6 und 6,5). Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur nach drei Monate bestätigten Behinderungsprogression. In der Verumgruppe war der Verlauf signifikant verzögert (relative Risikoreduktion um 21 Prozent). Auch Hirnatrophie, Kognition und Gehfähigkeit wurden günstig beeinflusst. Die entzündliche Aktivität im Gehirn, nachgewiesen mit Magnetresonanz-Tomografie, ging signifikant zurück.

Subgruppenanalysen zeigten, dass die relative Risikoreduktion bei Patienten mit früher SPMS und jüngeren Menschen höher war. Auf Basis dieser Daten habe die Europäische Arzneimittelagentur EMA die Zulassung für SPMS-Patienten mit nachgewiesener Krankheitsaktivität erteilt, obwohl die Entzündungsaktivität kein Einschlusskriterium für die Studie war, erklärte die Ärztin.

Das Sicherheitsprofil von Siponimod ist ähnlich wie das von Fingolimod, das ebenfalls ein Modulator an zerebralen Sphingosin-1-Rezeptoren ist. Während Fingolimod, zugelassen für Patienten mit hochaktiver schubförmiger MS, an den Rezeptor-Subtyp 1 bindet, bindet Siponimod auch an den Subtyp 5.

Unterschiedlich sind auch die Abbauwege. Siponimod wird vor allem über das Cytochrom-P450-Isoenzym 2C9 (CYP2C9) metabolisiert. Da Polymorphismen in den CYP-Genen die Metabolisierung bestimmen, muss vor Therapiebeginn der individuelle CYP2C9-Metabolisierungsstatus bestimmt werden, betonte Klotz. In der EXPAND-Studie hätten alle Patienten 2 mg Siponimod bekommen, doch laut EMA-Zulassung wird das Medikament individuell dosiert. Nach einer fünftägigen Auftitrierung erhalten schnelle Metabolisierer 2 mg, langsame Metabolisierer die Hälfte, jeweils einmal täglich. Bei sehr schwachen Metabolisierern ist es kontraindiziert.

Beide Wirkstoffe sind in der Schwangerschaft kontraindiziert und Frauen müssen während der Therapie sorgfältig verhüten. Wichtiger Unterschied: Siponimod hat eine deutlich kürzere Halbwertszeit, sodass Frauen, die eine Schwangerschaft planen, das Medikament mindestens zehn Tage vor einer möglichen Konzeption absetzen sollen. Bei Fingolimod beträgt diese Phase zwei Monate.