Rekombinante Gerinnungsfaktoren |
 |  | Robert Fürst und Ilse Zündorf |
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06.08.2020 11:00 Uhr |
Anstelle der bedarfsgerechten Verabreichung des Gerinnungsfaktors VIII nur bei einer Verletzung verbessert eine primäre Prophylaxe die Lebensqualität und reduziert die Gefahr von unerwünschten Blutungsereignissen. Allerdings bedeutet das auch, dass meist zwei bis drei Mal pro Woche intravenöse Injektionen des Proteins nötig sind. Dies löst nicht nur jährliche Therapiekosten von etwa 350.000 Euro aus, sondern ist auf Dauer auch wegen des venösen Zugangs schwierig.
Durch Verlängerung der Plasmahalbwertszeit der FVIII-Präparate war es möglich, die Abstände zwischen den Applikationen zu verlängern. Vier derartige EHL-Wirkstoffe (extended half life) sind bisher auf dem Markt, die entweder durch die Kopplung einer Polyethylenglykol-Kette (PEG) oder durch Fusion mit dem Fc-Teil eines IgG1-Antikörpers länger im Blutkreislauf verweilen.
Die Zeit bis zur nächsten Applikation verlängern: Das ist das Ziel vieler Modifikationen bei Gerinnungsfaktoren. / Foto: Adobe Stock/malven
Während PEG den Abbau und die renale Ausscheidung des Proteins verzögert, sorgt der Fc-Antikörper-Anteil für ein Recycling des Fusionsproteins über den neonatalen Fc-Rezeptor (Tabelle 1). Über die Pegylierung konnte beispielsweise das Applikationsintervall für Turoctocog alfa bei der Prophylaxe von zwei auf vier Tagen verlängert werden. Dieser recht geringe Erfolg ist dadurch bedingt, dass die Stabilität von FVIII wesentlich von der Wechselwirkung mit dem VWF abhängt.
Neue Ansätze, noch stabilere FVIII-Präparate zu entwickeln, nutzen genau diese Interaktion. Sie befinden sich bereits in Phase 3 klinischer Studien.
| Wirkstoff | Präparat, Zulassungsjahr | Produktionszelllinie | Beschreibung | Mittlere Plasmahalbwertszeit (h) |
|---|---|---|---|---|
| Octocog alfa | Kovaltry®, 2016 (1. Generation: 1992) | BHK | FVIII in voller Länge (AS 1 bis 2332) | 15 |
| Octocog alfa | Recombinate®, 1993 | CHO | FVIII in voller Länge (AS 1 bis 2332) | 15 |
| Octocog alfa | Advate®, 2004 (1. Generation: 1992) | CHO | FVIII in voller Länge (AS 1 bis 2332) | 13 |
| Octocog alfa | Kogenate Bayer®, 2000 | BHK | FVIII in voller Länge (AS 1 bis 2332) | 15 |
| Moroctocog alfa | ReFacto®, 2008 (1. Generation: 1999) | CHO | BDD-rFVIII (∆744-1637) | 18 |
| Damoctocog alfa pegol | Jivi®, 2018 | BHK | 60 kDa verzweigte PEG-Kette an BDD-rFVIII | 17 |
| Efmoroctocog alfa | Elocta®, 2015 | HEK | BDD-rFVIII (∆744-1637), fusioniert an IgG1-Fc-Teil | 19 |
| Lonoctocog alfa | Afstyla®, 2017 | CHO | einkettiger BDD-rFVIII (∆765-1652) | 14 |
| Rurioctocog alfa pegol | Adynovi®, 2018 | CHO | 20 kDa verzweigte PEG-Kette an Advate® | 20 |
| Simoctocog alfa | Nuwiq®, 2014 | Humanzellen | BDD-FVIII mit 8 Aminosäuren (AS) der B-Domäne und weiteren 8 Fremd-AS: nutzt neue Schnittstelle (HEK293) | 15 |
| Turoctocog alfa | NovoEight®, 2013 | CHO | rekombinanter FVIII mit verkürzter B-Domäne (∆51-1637) | 12 |
| Turoctocog alfa pegol | Esperoct®, 2019 | CHO | 40 kDa PEG-Kette an O-Glykan in verkürzter B-Domäne von Turoctocog alfa | 20 |
| Emicizumab | Hemlibra®, 2018 | CHO | bispezifischer IgG4-Antikörper gegen FIXa und FX | 27 Tage |
