PPI nicht nur im Magen aktiv

Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) werden extrem häufig verordnet, um Magenbeschwerden vorbeugen und zu lindern. Sie werden als Prodrugs in Form magensaftresistenter Formulierungen eingenommen und werden erst dort, wo sie ihre Wirkung entfalten sollen, aktiviert: in den Belegzellen der Magenschleimhaut, in denen die Salzsäure gebildet wird, die dann in den Magen abgegeben wird. Durch Ausbildung einer Disulfidbrücke mit der H⁺/K⁺-ATPase wird dieses Enzym irreversibel blockiert.

Nun zeigen Forschende um Dr. Teresa Marker vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg im Fachjournal »Nature Chemisty«, dass diese ortsgenaue Aktivierung der PPI-Prodrugs gar nicht so exklusiv zu sein scheint. Sie identifizierten Zink-tragende Proteine, die in allen Zellen vorkommen, als potenzielle Aktivatoren der PPI-Prodrugs auch ohne Anwesenheit von Magensäure.

Mithilfe chemoproteomischer Methoden, darunter auch Werkzeuge aus der Toolbox der Click-Chemie, konnten die Forschenden zeigen, dass der PPI Rabeprazol bevorzugt kovalente Bindungen mit zinkbindenden Proteinen eingeht, insbesondere mit Proteinen, die ein C4-Zinkcluster enthalten, bei denen also Zink durch vier Cysteinreste koordiniert vorliegt.

Dieses ließ sich konkret an dem Protein Density-Regulated Reinitiation and Release Factor (DENR) demonstrieren, das eine kovalente Bindung mit Rabeprazol eingeht. Dabei spielt Zink eine Schlüsselrolle, indem es als Lewis-Säure die Notwendigkeit eines niedrigen pH-Werts für die Aktivierung kompensiert.

Rabeprazol interagiert mit der Zinkbindungsstelle am DENR, wird dort aktiviert und bildet eine kovalente Bindung mit Cysteinresten, insbesondere an den Aminosäurepositionen C34 und C44. Durch genauere Strukturanalysen mithilfe der NMR-Spektroskopie und molekulardynamischen Simulationen ließ sich nachweisen, dass der durch Rabeprazol modifizierte DENR eine signifikant veränderte Konformation einnimmt und so die physiologische Funktion verliert.

Dies ist ein Klasseneffekt der PPI, wie das Team zeigen konnte. Die Ergebnisse legen nahe, dass PPI nicht nur in hochsauren Kompartimenten, sondern auch in anderen biologischen Umgebungen pharmakologisch aktiv sein können. Aus pharmakologischer Sicht ist diese Erkenntnis deshalb spannend, weil sich damit womöglich Nebenwirkungen der PPI wie ein erhöhtes Risiko für Herzinfarkte, Schlaganfälle und Demenz erklären lassen.