 |  | Mona Abdel-Tawab |
| | Jens Boventer |
| | Stefanie Melhorn |
| | Andrea Roth |
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10.11.2026 07:00 Uhr |
Die Gleichförmigkeit des Gehalts hängt bei Kapseln mit niedrig dosierter ASS auch von der Partikelgröße der Rezeptursubstanz ab. / © Getty Images/JBalla
Für pädiatrische Dosierungen mit Acetylsalicylsäure (ASS) werden in Apotheken häufig pulverbefüllte Hartkapseln hergestellt. Dabei trägt die Partikelgröße maßgeblich zur Qualität der Zubereitung bei, wie DAC/NRF und ZL exemplarisch anhand von zwei ASS-Rezeptursubstanzen zeigen.
Untersucht wurden zwei verschiedene Chargen ASS-Rezeptursubstanz mit der gleichen Bezeichnung und Artikelnummer, die sich makroskopisch deutlich voneinander unterschieden:
Aus jeder Rezeptursubstanz wurden sechs Chargen mit jeweils 120 ASS-Kapseln 2 mg mit Mannitol-Siliciumdioxid-Füllmittel (NRF S.38.) hergestellt (Kapselgröße 1, je dreimal in Hartgelatine- beziehungsweise Hypromellose-Kapselhüllen). Der Wirkstoff-Produktionszuschlag wurde auf Basis von Voruntersuchungen auf 5 Prozent festgelegt. Die Ansatzberechnung wurde mit der Rechenhilfe »Pulverbefüllte Hartkapseln: Ansatzberechnung für gravimetrische Herstellung und Inprozessprüfungen« durchgeführt (DAC/NRF-Tools).
Die grobkristalline ASS wurde zunächst in einer rauen Reibschale dreimal 30 Sekunden verrieben. Anschließend wurde in mehreren Schritten Füllmittel unter Abschaben hinzugegeben und homogenisiert. Die feine, pulverisierte ASS konnte ohne Verreibung direkt in mehreren Schritten mit dem Füllmittel verarbeitet werden. Der Probenzug von zehn Kapseln erfolgte bei jeder Charge an fest definierten Löchern der Kapselbrettmatrix (vier Ecken, vier Seiten, zwei Mitte).
Mikroskopie der pulverisierten ASS / © DAC/NRF
Die Gehaltsbestimmung erfolgte mittels validierter HPLC-Methode am Herstellungstag. Für die Prüfung der Gleichförmigkeit des Gehalts für einzeldosierte Arzneiformen gemäß Ph. Eur. 2.9.40 wurde der Akzeptanzwert (Acceptance Value, AV) berechnet. Dieser fasst systematische Abweichungen vom Sollgehalt sowie Streuung der Einzelergebnisse in einem einzigen Wert zusammen. Ein niedriger AV zeigt, dass die Einzelwerte nah am deklarierten Wirkstoffgehalt liegen, ein hoher AV weist auf unzulässige Abweichungen oder eine erhöhte Variabilität hin.
In der Untersuchung wurde ein Soll-AV von ≤ 15,0 angestrebt. Zusätzlich wurden die Partikelgrößen mikroskopisch untersucht. Dabei wurde die feine, pulverisierte Substanz mit der grobkristallinen Substanz verglichen, die durch manuelles Mörsern in der rauen Reibschale zerkleinert wurde (drei Minuten ununterbrochen beziehungsweise dreimal 30 Sekunden).
Die Ergebnisse der Prüfung auf Gleichförmigkeit des Gehalts sind in der Tabelle dargestellt. Die feine, pulverisierte ASS erreicht homogene Gehalte und gleichförmige Akzeptanzwerte. Die grobkristalline ASS zeigt eine breite Streuung mit drei von sechs Akzeptanzwerten oberhalb des Grenzwertes von 15,0.
| Kapselhülle | Grobkristalline ASSGehalt ± SD | Grobkristalline ASSAV | Feine, pulverisierte ASSGehalt ± SD | Feine, pulverisierte ASSAV |
|---|---|---|---|---|
| Hartgelatine | 98,9 ± 3,7 Prozent | 8,8 | 101,2 ± 3,3 Prozent | 7,9 |
| 99,2 ± 6,4 Prozent | 15,5* | 98,5 ± 2,8 Prozent | 6,7 | |
| 96,4 ± 4,4 Prozent | 12,6 | 105,6 ± 2,8 Prozent | 10,9 | |
| Hypromellose | 98,0 ± 7,1 Prozent | 17,6* | 98,3 ± 3,5 Prozent | 8,6 |
| 99,7 ± 8,6 Prozent | 20,6* | 96,8 ± 2,4 Prozent | 7,5 | |
| 98,7 ± 3,5 Prozent | 8,5 | 100,2 ± 3,5 Prozent | 8,4 |
Unter dem Mikroskop werden die Unterschiede bestätigt:
Mikroskopie der kristallinen ASS nach dreimal 30 Sekunden Zerkleinern in der rauen Reibschale / © DAC/NRF
In den Analysenzertifikaten wird die Partikelgröße erfahrungsgemäß nicht angegeben. Auch die Artikelbezeichnung lässt keine sicheren Rückschlüsse zu, sodass Apotheken die Qualität vorab nicht anhand des Zertifikats bewerten können. Mithilfe der DAC-Probe 22 »Prozessbegleitende Bestimmung der Teilchenbeschaffenheit durch optische Mikroskopie« sind die Teilchengröße und die Homogenität der Teilchengrößen sicherzustellen.
Die Ergebnisse zeigen, dass die Teilchengröße und breite Teilchengrößenverteilung einen erheblichen Einfluss auf die Gleichförmigkeit von niedrig dosierten pulverbefüllten Hartkapseln haben können. Die grobkristalline Substanz lässt sich zwar gleichmäßig in das Füllmittel einarbeiten, erreicht jedoch bei ASS-Kapseln 2 mg nicht die notwendige Gleichförmigkeit der Einzeldosen. Im vorliegenden Beispiel führt die industriell feine, pulverisierte Rezeptursubstanz zu einer höheren Reproduzierbarkeit des Herstellungsprozesses von Pulverkapseln. Die grobkristalline ASS erreicht trotz intensiver, praxisüblicher, manueller Verreibung nicht die gleiche Partikelgrößenverteilung und führt zu einer geringeren Gleichförmigkeit der pulverbefüllten Hartkapseln.
Apotheken sollten sich durch diese Erkenntnisse nicht verunsichern lassen, sondern lediglich die Sensibilität für diesen Aspekt erhöhen. Bei einem Stoff wie ASS, der fast ausschließlich in pulverbefüllten Kapseln verarbeitet wird, sollte die Auswahl einer geeigneten Teilchengröße bereits auf Ebene der Rohstoffbeschaffung berücksichtigt werden. Daher sind Rohstoffhändler gefordert, die Bedeutung einer definierten Partikelgröße zu erkennen und transparent zu kommunizieren. Eine klare Unterscheidung in der Kennzeichnung, wie »pulverisiert« oder »kristallin«, wäre für Apotheken von großer Bedeutung, ebenso wie freiwillige Angaben zur Partikelgrößenverteilung in Analysenzertifikaten.
