Garadacimab

-

Neues Prophylaktikum bei hereditärem Angioödem

Das hereditäre Angioödem (HAE) ist eine genetisch bedingte Erkrankung, bei der es zu wiederkehrenden, unvorhersehbaren, lokal begrenzten Schwellungen von Haut und Schleimhäuten kommt. Häufig betroffene Körperstellen sind Hals und Gesicht, Kehlkopf, Unterleib, Genitalien, Hände und Füße. Die Attacken dauern in der Regel zwei bis fünf Tage an und können sich bis zu zweimal pro Woche ereignen. Sie können sehr schmerzhaft und, wenn die Atemwege betroffen sind, lebensbedrohlich sein.

Mit einer geschätzten Häufigkeit von weltweit 1 von 50.000 Menschen gehört das HAE zu den Seltenen Erkrankungen. In den allermeisten Fällen liegt ihm eine Defizienz (Typ I) oder eine Dysfunktion (Typ II) des C1-Inhibitors (C1-INH) zugrunde. Der C1-INH ist ein wichtiger Regulator der Komplementkaskade sowie des Kallikrein-Kinin-Systems (KKS). Das KKS ist eine endogene Stoffwechselkaskade, an der unter anderem Kallikrein und Faktor XII beziehungsweise aktivierter Faktor XIIa beteiligt sind und deren Aktivierung zu einer vermehrten Freisetzung von Bradykinin führt. Dieses bewirkt die Schwellungen.

HAE-Attacken können mit C1-INH-Präparaten beziehungsweise dem rekombinanten C1-INH Conestat alfa (Ruconest™) oder mit dem Bradykinin-Antagonist Icatibant (Firazyr®) behandelt werden. Als Langzeitprophylaxe können ebenfalls C1-INH-Präparate verabreicht werden (zweimal pro Woche), täglich der Plasma-Kallikrein-Hemmer Berotralstat (Orladeyo®) geschluckt oder alle zwei bis vier Wochen der Anti-Plasma-Kallikrein-Antikörper Lanadelumab (Takhzyro®) subkutan gespritzt werden. Therapieziel ist laut geltender internationaler Leitlinie eine vollständige Krankheitskontrolle, also eine langfristige Attackenfreiheit.

Als neues Anfallsprophylaktikum steht nun der vollständig humane, monoklonale IgG4-Antikörper Garadacimab (Andembry® 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze/in einem Fertigpen, CSL Behring) zur Verfügung. Er ist gegen Faktor XIIa gerichtet. Durch die Hemmung von Faktor XIIa unterbindet Garadacimab die Bildung von Kallikrein und Bradykinin. Dadurch wird HAE-Attacken vorgebeugt.

Für die Behandlung von akuten HAE-Attacken ist Garadacimab nicht vorgesehen. Kommt es unter einer Prophylaxe mit Garadacimab zu einer Durchbruchattacke, soll diese mit einem geeigneten Bedarfsmedikament behandelt werden.

Garadacimab wird bei Erwachsenen und jugendlichen HAE-Patienten ab zwölf Jahren eingesetzt. Die Therapie beginnt mit einer Aufsättigungsdosis von 400 mg (zwei Injektionen à 200 mg). Anschließend werden einmal monatlich 200 mg gegeben. Die Gabe erfolgt per subkutaner Injektion in das Abdomen, den Oberschenkel oder den äußeren Oberarm, wobei die Injektionsstelle rotiert werden soll. Nach einer Schulung können sich Patienten Andembry selbst injizieren.

Die Ergebnisse von Gerinnungstests können bei Patienten unter Garadacimab-Therapie verfälscht sein: Der Antikörper kann die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) verlängern. Hintergrund ist, dass die im aPTT-Assay verwendeten Reagenzien Faktor XII aktivieren.

Als Vorsichtsmaßnahme wird empfohlen, Garadacimab nicht während der Schwangerschaft anzuwenden. Nach der Geburt gehen IgG-Antikörper in den ersten Tagen in die Muttermilch über. In diesem kurzen Zeitraum kann ein Risiko für den gestillten Säugling nicht ausgeschlossen werden, wenn die Mutter mit Garadacimab behandelt wird. Danach ist die Anwendung in der Stillzeit möglich.

Ausschlaggebend für die Zulassung von Andembry waren die Ergebnisse der doppelblinden Phase-III-Studie VANGUARD, an der 58 erwachsene und sechs pädiatrische Patienten ab zwölf Jahren teilnahmen. Alle Probanden hatten HAE Typ I oder Typ II und erlitten während des Einleitungszeitraums von bis zu zwei Monaten mindestens zwei Attacken. Sie wurden im Verhältnis 3:2 auf eine Behandlung mit Garadacimab oder Placebo randomisiert.

Während des Behandlungszeitraums von sechs Monaten wurde als primärer Endpunkt die zeitlich normalisierte Anzahl von HAE-Attacken erfasst. Diese betrug in der Garadacimab-Gruppe 0,27 und in der Placebogruppe 2,01 (jeweils Mittelwerte), was einer Reduktion um 86,51 Prozent entsprach. 71,79 Prozent der Teilnehmenden in der Garadacimab-Gruppe waren von Tag 1 bis zum Ende des dritten Monats attackenfrei; in der Placebogruppe traf dies auf 8,33 Prozent der Patienten zu.

Häufige Nebenwirkungen von Garadacimab waren Reaktionen an der Injektionsstelle, Kopfschmerzen und Abdominalschmerz.

Andembry ist im Kühlschrank bei 2 bis 8 °C und im Umkarton aufzubewahren. Einmalig kann das Präparat für einen Zeitraum von bis zu zwei Monaten bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) aufbewahrt werden.